Яковлев В. П., Яковлев С. В. - Моксифлоксацин - новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Таблица 41. Значения предикторов антибактериального эффекта фторхинолонов в отношении S.pneumoniae [27]

Рис. 15. Сравнение отношения AUC/МПК для фторхинолонов в отношении S.aureus [751 Обозначения:

1.   ципрофлоксацин (500 мг 2 раза в сутки)

2.   спарфлоксацин (200-400 мг 1 раз в сутки)

3.   левофлоксацин (500 мг 1 раз в сутки)

4.   грепафлоксацин (600 мг 1 раз в суши)

5.   тровафлоксацин (200 мг 1 раз в сутки)

6.   гатифлоксацин (400 мг 1 раз в сутки)

7.   моксифлоксацин (400 мг 1 раз в сутки)

Рис. 16. Сравнение отношения AUC/МПК для фторхинолоновв отношении S.pneumoniae [75] Обозначения: см. рис. 15.

Оптимальным отношением Смакс/МПК для достижения клинического и бактериологического эффекта и предупреждения развития резистентности микробов при лечении больных с пневмококковой инфекцией является величина 8 -10, а отношением AUC/МПК -125 [14].

Отмечается [25], что величины AUC/МПК выше 100 и Смакс/МПК выше 10 указывают на хороший эффект моксифлоксацина при лечении больных с инфекциями, вызванными S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, чувствительными к ципрофлоксацину стафилококками, E.coli и стрептококками группы А (табл. 42 и 43). Режим дозирования моксифлоксацина на основе оптимизированных показателей AUC/МПК и Смакс/МПК является наиболее эффективным для эрадикаиии бактерий и снижения риска развития резистентности. В этом отношении доза моксифлоксацина по 400 мг один раз в сутки является достаточной дозой для достижения антимикробной эффективности.

При сравнении показателя АUС0-24/МПК90 для новых фторхинолонов в отношении S.pneumoniae было показано (табл. 44), что эта величина только для гатифлоксацина менее 100, а для других фторхинолонов (тровафлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксаиин и гемифлоксаиин) превышает 100 (для последних двух препаратов превышает 200). При сравнении показателей Смакс/МПК90 только для гатифлоксацина эта величина была ниже 10, для тро-вафлоксацина и моксифлоксацина превышала 10, а для ситафлоксацина и гемифлоксацина равнялась 40 [84].

Таблица 42. Отношение AUC/МПК90 моксифлоксацина для некоторых микроорганизмов [25]

Обозначения:

MSSA - чувствительные к метициллину штаммы S.aureus;

MRSA - резистентные к метициллину штаммы S.aureus.

Таблица 43. Отношение Смакс/МПК моксифлоксацина для некоторых микроорганизмов [25]

Обозначения:

MSSA - чувствительные к метициллину штаммы S.aureus;

MRSA - резистентные к метициллину штаммы S.aureus.

Для достижения величины AUC/МПК 125 и более при лечении пневмококковых инфекций моксифлоксацин должен применяться по 400 мг один раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. Для достижения величины Смакс/МПК 10 и более моксифлоксацин необходимо применять по 300 мг 2 раза в сутки [63] или по 400 мг один раз в сутки.

Используя фармакокинетические (AUC) и фармакодинамические (МПК90) данные, полученные у людей, было показано, что величина AUC/MПK90, равная 30, в отношении S.pneumoniae при применении моксифлоксацина достигается в 97,4%, гатифлоксацина - в 97,5%, левофлоксацина - в 77,6% [35].

На использование показателей AUC/МПК и Смакс/МПК в качестве предикторов эффекта моксифлоксацина указывают и другие авторы [5, 9, 34].

Таким образом, моксифлоксацин обладает рядом фармакокинетических свойств, характерных для других препаратов группы фторхинолонов, но и имеет некоторые отличия:

• моксифлоксацин после приема внутрь быстро всасыватся в кровь;  

• при повышении дозы наблюдается линейное увеличение концентраций моксифлоксацина в крови и показателя AUC;  

• после 10-дневного приема моксифлоксацина по 400 мг в сутки отмечается некоторая кумуляция препарата в крови;  

• абсолютная биодоступность моксифлоксацина при приеме внутрь составляет 90%;  

• молочные продукты несколько задерживают всасывание моксифлоксацина, но не влияют на объем всасывания;  

• моксифлоксацин на 40% связывается белками плазмы и имеет большой объем распределения: препарат хорошо проникает в различные ткани, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;  

• моксифлоксацин хорошо проникает в разные клетки макроорганизма, в которых создаются концентрации, во много раз превышающие сывороточные;  

• моксифлоксацин метаболизирует в организме с образованием двух метаболитов -N-сульфата и глюкуронида;  

• моксифлоксацин длительно циркулирует в организме, что позволяет применять его один раз в сутки;  

• неизмененный моксифлоксацин выводится почками в количестве 20%, метаболит М2 -14%, метаболит Ml - 2,5%, с фекалиями - соответственно 25 - 26, 34 - 35 и 0%;  

• не выявлено влияния пола, возраста и функции почек или печени на фармакокинетику моксифлоксацина;  

• антацидные препараты задерживают всасывание моксифлоксацина;  

• моксифлоксацин не взаимодействует с препаратами разных фармакологических групп (теофиллином, пробеницидом, ранитидином, варфа-рином и др.).  

Таблица 44. Связь между фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами у людей, установленные для новых фторхинолонов после приема стандартных доз 184]

Клиническое применение

Внебольничные инфекции дыхательных путей являются наиболее частыми заболеваниями у взрослых. Они чаше всего являются причиной обращения к поликлиническим врачам, и для их лечения наиболее часто выписываются антибактериальные препараты. Частота внебольничных инфекций существенно увеличивается у лиц пожилого возраста. Инфекции дыхательных путей ухудшают качество жизни, снижают производительность труда, значительно уменьшают число трудоспособного населения, нередко требуют госпитализации, что значительно увеличивает стоимость медицинской помоши.

В настоящее время имеются публикации по оценке клинической эффективности моксифлоксацина, в основном при лечении больных с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей (острый синусит, внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита). В нескольких работах приводятся данные по применению моксифлоксацина у больных с инфекциями кожи и мягких тканей и у больных с воспалительными заболеваниями малого таза. В значительной части опубликованных работ приводятся результаты многоцентровых двойных слепых исследований с применением препаратов сравнения.

Инфекции дыхательных путей

Учитывая спектр антимикробной активности моксифлоксацина, включающий S.pneumoniae и другие микробы, вызывающие внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (H.influenzae, M.catarrhalis, L.pneumophila, M.pneumoniae, C.pneumoniae), и его фармакокинетические свойства (концентрации в крови, в тканях дыхательных путей и особенно в клетках, в частности в альвеолярных макрофагах, превышающие МПК для основных возбудителей этих инфекций, и длительную циркуляцию в организме, позволяющую применять препарат один раз в сутки), он может применяться при эмпирической терапии у взрослых больных с внебольничными респираторными инфекциями.

Внебольничная пневмония

Не сравнительные исследования

В многоцентровом (27 центров в США) открытом не слепом не сравнительном исследовании III фазы оценивали эффективность 10-дневного приема моксифлоксацина внутрь по 400 мг один раз в сутки при лечении 196 больных с внебольничной пневмонией. У 116 из 196 больных (59%) из мокроты были выделены микроорганизмы, среди которых в 54% определялись C.pneumoniae, в 25% - M.pneumoniae, в 12% - S.pneumoniae, в 11% -H.influenzae. В конце лечения выздоровление наблюдали у 184 больных (96,8%), при последующем обследовании (через 14-35 дней после окончания лечения) - у 182 больных (95,8%); у 6 больных отмечен рецидив инфекции (3,2%). В целом клинический эффект при назначении моксифлоксацина отмечался у 92,9% больных. При микробиологически подтвержденном диагнозе клинический эффект получен в 95%, при этом при выделении типичных микробов этот показатель составил 100%, а при выделении атипичных микробов - 93%. Бактериологический эффект равнялся 91%; эрадикаиия C.pneumoniae достигнута в 89%, M.pneumoniae - в 93%, S.pneumoniae - в 93%, H.influenzae - в 85%, S.aureus - в 89%, M.catarrhalis и K.pneumoniae - в 100% [40-42]. Отмечается хороший эффект госпитального лечения моксифлоксацином 5 случаев внебольничной пневмонии [37].

В обзорной работе [48] приводятся данные открытого не сравнительного исследования (№ 129) эффективности 10-дневного применения моксифлок-сацина по 400 мг один раз в сутки при лечении в США 254 больных с внеболь-ничной пневмонией; клинический эффект составил 97%.

В постмаркетинговых исследованиях, проведенных в Германии с сентября 1999 г. по июнь 2000 г., было установлено, что при 10-дневном применении моксифлоксаиина выздоровление отмечено у 3993 из 4392 больных с вне-больничной пневмонией (90,9%), улучшение - у 290 больных (6,6%), а обший клинический эффект составил 97,5% [32].

Результаты не сравнительных исследований по клинической оценке моксифлоксацина при лечении больных с внебольничной пневмонией приведены в табл. 45.

Сравнительные контролируемые исследования

В многоцентровом двойном слепом исследовании оценивали клиническую и бактериологическую эффективность 10-дневного применения моксифлок-сацина (по 400 мг 1 раз в сутки) в сравнении с кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки) при лечении соответственно 194 и 188 больных с внебольничной пневмонией, вызванной в 15 и 18% S.pneumoniae, в 46 и 47% - C.pneumoniae, в 22 и 19% - M.pneumoniae, в 21 и 15% - H.influnzae; остальные микроорганизмы (K.pneumoniae, P.aeruginosa, M.catarrhalis, S.aureus ) встречались реже (2 - 6%). В конце лечения клинический эффект моксифлоксацина и кларитромицина составил соответственно 97 и 95% . При последующем обследовании эти показатели равнялись 98 и 99%. При инфекциях, вызванных атипичными микробами, эффективность равнялась 96 и 99%, а при инфекциях, вызванных только типичными микробами, -100 и 97%. Бактериологический эффект моксифлоксацина и кларитромицина (подлежали оценке соответственно 110 и 104 больных) составил 97 и 98%, при этом при инфекциях, вызванных C.pneumoniae, элиминация микробов равнялась 92 и 98%, M.pneumoniae -96 и 100%, H.influenzae - 96 и 88%, M.catarrhalis -100 и 100%, K.pneumoniae - 100 и 100%, S.pneumoniae - 100 и 95%, S.aureus - 100 и 100% . Установлена высокая корреляция между клиническим эффектом и элиминацией микробов. Существенных различий в эффективности моксифлоксацина и кларитромицина не выявлено [12].

Таблица 45. Не сравнительные исследования эффективности моксифлоксацина при печении больных с внебольничной пневмонией

Обозначения:

МЦ - многоцентровое исследование;

НС - не сравнительное исследование.

В международном (15 стран) исследовании у больных с внебольничной пневмонией оценивали эффективность 10-дневного применения моксифлоксацина по 200 и 400 мг один раз в сутки соответственно у 180 и 177 больных в сравнении с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки у 174 больных. В конце лечения клинический эффект моксифлоксацина при назначении в дозе 200 мг наблюдался в 93,9%, при применении в дозе 400 мг - в 94,4%, а при назначении кларитромицина - в 94,3%; через 21 - 28 дней после окончания терапии клинический эффект равнялся соответственно 90,7; 92,8 и 92,2% (эффект во всех группах был одинаковым). Бактериологический эффект моксифлоксацина составлял 72,5 (200 мг) и 78,7% (400 мг), кларитромицина -70,7%, при этом S.pneumoniae элиминировали в 95; 95,5 и 91,1%, H.influenzae - в 100; 100 и 70%,H.parainfluenzae - в 100; 100 и 83,3%, M.catarrhalis - в 0; 80 и 100%, K.pneumoniae - 50; 50 и 50%. При лечении 121 больного с инфекцией, вызванной атипичными микроорганизмами, эффективность моксифлоксацина (200 и 400 мг) составляла 95 и 95%, кларитромицина -94%, при этом эффект при микоплазменной инфекции равнялся 93; 92 и 94%, при хламидийной - 87; 100 и 91% [18, 19].

У госпитализированных больных с внебольничной пневмонией оценивали 7-14-дневный курс последовательного (внутривенно - внутрь) применения моксифлоксацина в сравнении с последовательным применением алатрофлоксацина (внутривенно) и тровафлоксацина (внутрь) или левофлоксацина (внутрь). Из 177 больных, получавших моксифлоксаиин, клинический эффект наблюдался у 88%, а при использовании препаратов сравнения - у 89%. Бактериологический эффект отмечен в 87 и 90%, в том числе при бактериемии в 92 и 100% [13].

Приводимые в обобщающей работе [3] результаты многоцентровых клинических исследований (более 1800 больных с внебольничной пневмонией) свидетельствуют о том, что клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина составляет в среднем 94,9 и 91,2%, а препаратов сравнения - кларитромицина - 94,7 и 88,8%, цефуроксима - 89,7 и 82,4%.

В обзорной работе [48] приводятся данные международных (более 30 стран) рандомизированных двойных слепых исследований по оценке моксифлоксацина при лечении больных с внебольничной пневмонией; всего в исследование было включено более 1500 больных, из них около 900 получали моксифлоксаиин. В исследовании № 30 (III фаза), проведенном в США, принимало участие 473 больных, которые в течение 10 дней получали моксифлоксацин (по 400 мг 1 раз в сутки) или кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки), также получена одинаковая клиническая эффективность (95%). В исследовании № 140 (II фаза), проведенном в Европе, США и Южной Африке на 408 больных, сравнивали 10-дневный прием моксифлоксацина по 400 мг 1 раз в сутки с приемом амоксициллина по 1 г 3 раза в сутки; клинический эффект был одинаковым (92 и 90%). В целом различий в эффективности моксифлоксацина и препаратов сравнения при лечении больных с внебольничной пневмонией не выявлено. При оценке результатов через 2-4 и 21-28 дней после окончания лечения получены близкие, но несколько более низкие результаты, чем при первом после лечения визите больных. Клинический эффект моксифлоксацина (200 и 400 мг), кларитромицина и амоксициллина при лечении больных с пневмонией, вызванной M.pneumoniae, составил 93, 94, 96 и 92% соответственно, при инфекции, вызванной C.pneumoniae, - 87, 93, 96 и 100%. Бактериологический эффект моксифлоксацина при инфекциях, вызванных наиболее частыми возбудителями респираторных инфекций - S.pneumoniae и H.influenzae, составил 93 и 98%; эти показатели были выше, чем при применении препаратов сравнения - 88 и 82%. При инфекциях, вызванных резистентными к пенициллину штаммами S.pneumoniae, бактериологический эффект моксифлоксацина равнялся 94%, кларитромицина- 100%.

У 628 больных с внебольничной пневмонией оценивали эффективность последовательного (внутривенно-внутрь) применения моксифлоксацина в сравнении с высокими дозами ко-амоксиклава с добавлением или без добавления кларитромицина. Клинический эффект моксифлоксацина (93%) был существенно выше, чем препаратов сравнения (85%); также был выше бактериологический эффект моксифлоксацина (94 и 82%) [14].

В рамках международного многоцентрового двойного слепого плацебо контролируемого исследования проведен анализ применения моксифлоксацина в России в сравнении с амоксициллином при лечении 35 больных с внебольничной пневмонией. В течение 10 дней 16 больных получали в таблетках моксифлоксацин по 400 мг 1 раз в сутки, а 19 больных - амоксициллин в капсулах по 1 г 3 раза в сутки. Более половины больных имели сопутствующую хроническую патологию. Этиологический диагноз пневмонии установлен в 65,3% случаев; наиболее часто выделялись S.pneumoniae (34,5%), реже -H.influenzae (10,3%), K.pneumoniae (10,3%), в единичных случаях - Acinetobacter spp., S.viridans, E.faecalis. Большинство выделенных штаммов обладали высокой чувствительностью к моксифлоксаиину. При применении исследуемых препаратов у большинства больных был достигнут быстрый и отчетливый клинический эффект, который при применении моксифлоксацина наблюдался в 93,8%, при применении амоксициллина - в 94,7%; бактериологическая эффективность составляла 89-91 и 80% соответственно [1,2].

Имеются и другие сообщения о сравнительном изучении моксифлоксацина (по 400 мг 1 раз в сутки) и амоксициддина (по 1000 мг 3 раза в сутки) при эмпирическом лечении взрослых больных с внебольничной пневмонией [43].