MedBookAide - путеводитель в мире медицинской литературы
Разделы сайта
Поиск
Контакты
Консультации

Каледа В.Г., сост. - Место рисполепта в современой психофармакотерапии

1 2 3 4
Содержание Дальше >>>

Место рисполепта в современой психофармакотерапии

Составлено к.м.н., заместителем главного врача НЦПЗ РАМН, старшим научным сотрудником отдела по изучению эндогенных психозов и аффективных состояний Каледой В.Г.

Введение

Окончание ХХ века ознаменовалось появлением нового класса психотропных препаратов - атипичных антипсихотиков. Наиболее известным среди них является рисполепт (рисперидон), разработанный и производимый бельгийской фармацевтической компанией «Янссен Фармацевтика Н.В.». За пять лет, прошедших с момента регистрации в России, рисполепт не только получил признание в практической психиатрии, но произошло значительное расширение показаний к его назначению. Применявшийся первоначально только в качестве препарата для поддерживающей терапии, рисполепт нашел сегодня широкое применение как при терапии острых и подострых эндогенных психозов, так и затяжных вялотекущих состояний, как у взрослых пациентов, так и в детско-подростковом и старческом возрасте.

Механизм действия

Рисполепт - это селективный моноаминергический антагонист с уникальными свойствами. По химическому строению препарат является производным бензизоксазола. В основе механизма его действия, как и других атипичных антипсихотиков, лежит центральный серотонин-дофаминовый антагонизм.

Рисполепт обладает высоким аффинитетом как к серотониновым 5-НТ2А, так и к дофаминовым D2 -рецепторам. При этом сродство к серотониновым рецепторам более выражено, чем к дофаминовым. Соотношение потентности 5-НТ2А/D2 равно 20. Для рисполепта характерна избирательность в воздействии на дофаминовые рецепторы, расположенные в мезолимбическом и мезокортикальном трактах, с нарушением функции которых принято связывать появление психотической симптоматики. В терапевтических дозах препарат практически не затрагивает те тракты, которые ответственны за формирование нежелательных побочных эффектов (в первую очередь экстрапирамидных симптомов, гиперпролактинемии). Блокада рисполептом дофаминовых рецепторов в мезолимбическом тракте обуславливает его основной антипсихотический эффект, для достижения которого достаточно 40-60 % блокады данных рецепторов. Более высокая степень блокады не увеличивает эффективность нейролептиков, а приводит к появлению нежелательных побочных явлений. Воздействие рисполепта на 5-НТ2А серотониновые рецепторы обеспечивает компенсаторное повышение концентрации дофамина в нигростриальной системе и тем самым уменьшает выраженность экстрапирамидных побочных эффектов, обусловленных дофаминблокирующим действием препарата в данной системе головного мозга. Кроме этого, воздействием рисполепта на постсинаптические серотониновые 5-НТ2А рецепторы, локализующиеся преимущественно в коре больших полушарий головного мозга, обеспечивается сглаживание дефицитарной симптоматики, свойственной шизофреническому процессу. Способность рисполепта редуцировать негативную симптоматику связывают с его воздействием на мезокортикальные дофаминовые рецепторы, которые повышают функции лобной доли коры головного мозга. Препарат также оказывает слабое подавляющее влияние на D1 и D6 рецепторы, а более выраженное блокирующее действие - на D2-подобные рецепторы (D3, D4) и на D7. По мнению ряда исследователей, главной особенностью клинического действия атипичных нейролептиков является восстановление соотношения активности D2/D4, вследствии чего нормализуется баланс функций различных частей дофаминовой системы. Значение D6 и D7-рецепторов пока мало изучено.

Рисполепт связывается также с 1- адренорецепторами, и в меньшей степени с Н1-гистаминовыми и 2 -адренорецепторами. Низкое сродство к Н1-гистаминовыми рецепторам объясняет слабый седативный эффект препарата. Благодаря данной особенности при фармакотерапии рисполептом не развиваются такие осложнения как булимия и значительное повышение массы тела.

Необходимо отметить, что рисполепт не обладает сродством к холинергическим рецепторам, в связи с чем при терапии рисполептом также не характерно появление как периферических (нарушение зрения, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, обусловленная спазмом сфинктера и атонией мочевого пузыря, задержка эякуляции, нарушения аккомодации), так и центральных (утяжеление когнитивных расстройств) антихолинергических эффектов. Последнее обстоятельство делает рисполепт препаратом выбора при терапии когнитивных расстройств.

Фармакокинетика

Рисперидон после перорального приема полностью абсорбируется, достигая пиковых концентраций в плазме через один-два часа. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому рисперидон можно назначать независимо от приема пищи.

Рисперидон метаболизируется ферментом цитохром Р-450 IID6 до 9-гидрокси-рисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. Другим путем метаболизма является N-дезалкилирование.

После перорального приема период полувыведения рисперидона составляет около 3 часов. Период полувыведения 9-гидрокси-рисперидона и активной антипсихотической фракции - 24 часа. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня, а 9-гидрокси-рисперидона - 4-5 дней. Концентрации рисперидона в плазме прямо пропорциональны дозе препарата.

Рисперидон быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа-1-гликопротеином. Рисперидон на 88% связывается белками плазмы, 9-гидрокси-рисперидон - на 77%. Через неделю приема препарата 70% дозы выводится с мочой, 14% - с калом. В моче рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон составляют 35-45% дозы. Остальное количество составляют неактивные метаболиты.

Исследование однократного приема препарата выявило высокие уровни активных концентраций в плазме и медленное выведение у пожилых пациентов и у пациентов с почечной недостаточностью. Концентрации рисперидона в плазме у пациентов с печеночной недостаточностью были нормальными.

Клиническое применение

Рисполепт является современным мощным нейролептиком с выраженным общим антипсихотическим, антибредовым и антигаллюцинаторным действием. Общее антипсихотическое, или «инцизивное», действие проявляется в способности недифференцированно и равномерно редуцировать различные проявления психоза. В первую очередь это проявляется в воздействии на острую психотическую симптоматику, представленную чувственным бредом, напряженностью, аффектом страха, тревогой, растерянностью. Этот эффект рисполепта проявляется в течение первой недели терапии. С общим антипсихотическим действием связывают способность нейролептика препятствовать прогредиентности течения заболевания. Селективное антипсихотическое действие рисполепта проявляется в его воздействии на галлюцинаторную, псевдогаллюцинаторную и бредовую симптоматику. Данные свойства препарата проявляется после общего антипсихотического действия. Необходимо отметить, что из имеющегося на сегодняшний день арсенала нейролептиков антигаллюцинаторное действие наиболее выражено у рисполепта. Антикататоническое и антиманиакальное действия рисполепта выражены умеренно. Седативный эффект практически отсутствует. Экстрапирамидные неврологические побочные эффекты препарата имеют слабую выраженность, носят дозозависимый характер, возникают, как правило, в начале терапии. Гипотензивный эффект представлен минимально. Препарат обладает активирующим действием, в связи с чем в начале терапии может отмечаться взбудораженность, нарушение сна. Современный опыт применения рисполепта свидетельствует о наличии у него отчетливого антинегативного действия, которое проявляется как в отношении первичной, собственно дефицитарной, негативной симптоматики, так и в отношении вторичной негативной симптоматики, которая обусловлена психотическими расстройствами, явлениями нейролепсии, связанными с предшествующим приемом классических нейролептиков, а также проявлениями постпсихотической депрессии и психологической реакцией больного на болезнь.

Применение рисполепта при различных синдромальных состояниях

В многочисленных исследованиях установлена высокая эффективность рисполепта как при купировании острых, подострых и хронических психотических состояний различной нозологической принадлежности, так и в качестве профилактической, противорецидивной терапии. Рисполепт характеризуется широким спектром антипсихотической активности, что проявляется в его высокой эффективности при терапии различных синдромальных состояний. Скорость наступления терапевтического эффекта зависит от психопатологических особенностей синдрома, что определяет различие в рекомендациях выбора оптимальной дозы препарата и продолжительности лечения. Следует также отметить, что при терапии рисполептом также сохраняют актуальность общие рекомендации к определению дозы нейролептиков, в соответствии с которыми необходимо учитывать как возрастные, так и половые различия больных. В детско-подростковом, пожилом и старческом возрасте, а также у женщин дозы должны быть ниже. При повторных приступах, в отличие от манифестных состояний, дозы рисполепта выше, и возможно их более быстрое увеличение.

Cравнительная характеристика эффективности Рисполепта при различных синдромальных состояниях

Синдромальная характеристика  

Степень эффективности  

Острый галлюцинаторно-бредовой  

+++  

Хронический галлюцинаторно-бредовой  

  • бредовой вариант  

  • галлюцинаторный вариант  

++  

+++  

Маниакальный  

и маниакально-бредовой  

++  

Депрессивно-бредовой  

+++/++  

Кататонический  

++  

Острый парафренный  

++  

Хронический парафренный  

+/++  

Сенесто-ипохондрический  

+++  

Психопатоподобный  

+++  

Обсессивно-компульсивный  

++  

Деперсонализационный  

++  

Психотические и поведенческие симптомы деменции  

+++  

При терапии рисполептом больных приступообразной шизофренией с галлюцинаторно-бредовой структурой приступа, в клинической картине которого выражены проявления острого чувственного бреда, позитивная динамика состояния отмечается уже в течение первых двух недель. В первую очередь под воздействием рисполепта уменьшается растерянность, исчезает напряженность. На следующем этапе происходит относительно гармоничная редукция как бредовой, так и галлюцинаторной симптоматики, с некоторым опережением редукции галлюцинаторной симптоматики. При этом влияние препарата на бредовую симптоматику неоднородно. В первую очередь, под воздействием рисполепта снижается интенсивность острого чувственного бреда, после чего становится очевидным влияние препарата на бредовые идеи воздействия, значения, явления открытости мыслей, тогда как персекуторные идеи редуцируются в более поздние сроки. Необходимо отметить, что на фоне терапии рисполептом, уже на 2-3 неделе лечения поведение больных становится вполне упорядоченным, несмотря на то, что больные могут еще испытывать обманы восприятия, высказывать бредовые идеи.

Описанные закономерности редукции галлюцинаторно-бредовых расстройств при лечении рисполептом в период обострения шизофрении заметно отличаются от таковых при лечении типичными нейролептиками, как по скорости, так и по силе антипсихотического эффекта. Кроме того, на фоне терапии рисполептом очень редко отмечаются явления неспецифической седации, заторможенности и сомнолентности больных, которые характерны для терапии традиционными нейролептиками.

Рисполепт показал высокую эффективность не только при купировании острых галлюцинаторно-бредовых приступов, но, что особенно важно, и при терапии подострых и хронических галлюцинаторно-параноидных состояний в рамках приступообразно-прогредиентной и непрерывнотекущей форм шизофрении. Редукция психопатологической симптоматики происходит при этих формах более постепенно. Следует отметить, что именно при этих состояниях классические нейролептики обладают недостаточной эффективностью.

Для купирования галлюцинаторно-бредовых расстройств в большинстве случаев требуется применение препарата в дозе 6-8 мг/сут, поддерживающая доза рисполепта зависит от выраженности психопатологических проявлений синдрома, указывающих на остроту состояния и прогредиентность заболевания. При отчетливо приступообразной форме заболевания поддерживающая доза рисполепта может быть постепенно снижена до 4 мг/сут. При приступообразно-прогредиентных и нерерывно-текущих состояниях, в том числе при галлюцинаторном варианте параноидной шизофрении, поддерживающая доза должна оставаться сравнительно высокой - 5-6 мг/сут. Имеющийся опыт показывает, что при попытках уменьшить суточную дозу рисполепта больные начинают отмечать появление «шумов», «отдельных голосов», которые на первых порах существенно не сказываются на поведении больного, но может свидетельствовать об обострении состояния.

Выраженное общее антипсихотическое действие рисполепта позволяет применять данный препарат при купировании гипоманиакальных, маниакальных и маниакально-бредовых состояний, которые отмечаются как при маниакально-депрессивном и шизоаффективном психозах, так и при приступообразных формах шизофрении. При этих состояниях предпочтительно назначение рисполепта в виде раствора, так как по имеющимся данным, которые носят предварительный характер, раствор рисполепта обладает более выраженным общим антипсихотическим и антиманиакальным действием. (Необходимо помнить, что препарат не совместим с чаем, колой, разрушается при температуре выше 60 градусови при замораживании). Отчетливый эффект терапии рисполептом отмечается уже в первые дни. При этом с ослаблением маниакального возбуждения исчезают идеи величия, проявления острого чувственного бреда и, отмечающиеся в отдельных случаях на высоте состояния, псевдогаллюцинаторные расстройства.

Наиболее полно удается раскрыть терапевтические качества рисполепта при назначении его в амбулаторных условиях больным с повторными маниакальными и маниакально-бредовыми состояниями, с отказом от приема традиционных нейролептиков из-за их побочных эффектов. По минованию острого состояния, больные отмечают, что на фоне терапии рисполептом не возникали тягостные ощущения заторможенности и скованности, которые возникали у них ранее при приеме галоперидола и аминазина. Для купирования выраженного психомоторного возбуждения эффективности рисполепта недостаточно, в таких случаях целесообразно назначение инъекционных форм классических нейролептиков.

Для лечения больных с маниакальным состоянием требуется относительно высокая доза рисполепта - 6-8-10 мг/сут. Именно в этих случаях целесообразно форсированное увеличение суточной дозы. Уменьшение дозы препарата должно производиться очень медленно, сугубо индивидуально. Средняя поддерживающая доза составляет 3-4 мг/сут. В отдельных случаях, при купировании маниакального возбуждения целесообразно дополнительно назначать нормотимики, малые нейролептики с седативным действием или транквилизаторы. После завершения маниакально-бредового приступа у некоторых больных может отмечаться развитие постпсихотической депрессии. Однако развитие данного состояния необходимо рассматривать как общую закономерность течения эндогенного заболевания, а не как следствие депрессогенного действия рисполепта.

Эффективность рисполепта при депрессивно-бредовых состояниях различна и зависит от их разноновидностей. Наибольшая эффективность отмечается при наличии в структуре приступа острого чувственного бреда с инсценировкой, вербальными иллюзиями, ложными узнаваниями. В зависимости от выраженности депрессивной составляющей синдрома и наличия тревоги, больные могут нуждаться в дополнительном назначении антидепрессантов, транквилизаторов, или нейролептиков с седативным действием. Среди антидепрессантов акцент делается на препаратах с седативным действием (амитриптилин, золофт, феварин). В отдельных случаях возможно назначение паксила и ципрамила, однако при их назначении необходимо соблюдать осторожность в связи с их активизирующим действием. Назначение флюоксетина и ремерона противопоказано. Доза рисполепта при данных состояниях должна увеличиваться сравнительно быстро и достигать 5-6 мг/сут.

При наличии в структуре приступа наряду с идеями обвинения, самообвинения, греховности, большого удельного веса бредовых идей ипохондрического содержания, а также жалоб сенестопатического характера, для достижения терапевтического эффекта требуется больший промежуток времени. Вопрос о назначении дополнительной терапии решается сугубо индивидуально в зависимости от особенностей состояния больного. Доза рисполепта в этих сучаях может увеличиваться постепенно и должна достигать 4-6 мг/сут.

При затяжных депрессивно-бредовых состояниях с преобладанием бреда преследования, выраженным аффектом страха, наличием в структуре приступа акоазмов, окликов, а в ряде случаев и вербальных иллюзий эффект на фоне терапии рисполептом развивается в течение длительного времени. Полноценная критика к перенесенному состоянию, как правило, не появляется, хотя часть больных формально соглашается с болезненным характером имеющихся у них расстройств. Постепенно бредовые идеи теряют свою актуальность, исчезает страх перед преследователями. Необходимо отметить, что подобные состояния являются относительно более резистентными к терапии, хотя отмечается большая положительная динамика на фоне лечения рисполептом, чем при терапии традиционными нейролептиками. При этих состояниях доза рисполепта должна быть достигать 5-8 мг/сут.

Рисполепт нашел свое применение при купировании кататонической симптоматики. Общеизвестно, что подобные состояния крайне трудны для терапии типичными антипсихотиками и зачастую резистентны к проводимой терапии, которая нередко сочетается с ЭСТ. Успешность применения и степень эффективности рисполепта зависит как от дозы и длительности применения препарата, так и от выраженности проявлений кататонической симптоматики. Эффект проявляется значительно позже, чем при терапии аффективно-бредовых и галлюцинаторно-параноидных состояний. Для более успешного купирования кататонической симптоматики в начале курса лечения целесообразно назначать рисполепт в сочетании с бензодиазепинами. При доминировании в приступе кататонической симптоматики адекватной является доза рисполепта 4-8 мг/сут. Первые признаки улучшения появляются к концу третьей-четвертой недели терапии. Ступорозные состояния сменяются субступорозными, исчезают явления восковой гибкости, больные становятся более подвижны, а их двигательная активность становится целесообразной. Параллельно с редукцией двигательных нарушений уменьшаются проявления негативизма, исчезает мутизм, больные начинают самостоятельно принимать пищу, хотя при этом пассивная подчиняемость, индифферентность эмоциональных реакций сохраняются длительно. По минованию выраженных кататонических проявлений сохраняющиеся признаки дезорганизации мышления требуют длительной терапии.

Рассматривая возможность применения рисполепта при терапии приступов парафренной структуры, следует отметить, что терапевтическая тактика и дозы препарата должны определяться выраженностью и остротой парафренного синдрома. Острота состояния проявляется преобладанием в клинической картине неустойчивых, крайне нелепых бредовых идей, преимущественно относящихся к фантастическим идеям величия, сопровождающихся экзальтированностью, вычурным пафосом, нередко с кататоническими включениями. При острой парафрении суточная доза рисполепта должна составить 4-8 мг, эффект препарата проявляется к 3-4 недели терапии. Поскольку седативный эффект рисполепта выражен незначительно, на первом этапе возможна его комбинация с нейролептиками, обладающими седативным эффектом (аминазин, хлорпротиксен). Если парафренное состояние развилось на высоте маниакального аффекта, то целесообразно дополнительное назначение нормотимиков.

Содержание Дальше >>>

medbookaide.ru