Адельман Д., под ред. - Иммунология

б. Определение C3 и C4. С помощью твердофазного ИФА, нефелометрии и иммунодиффузии можно определить концентрацию C3 и C4. Следует подчеркнуть, что эти методы не позволяют оценить функциональную активность C3 и C4. Измерение уровней C3 и C4 в динамике позволяет судить об эффективности лечения многих аутоиммунных заболеваний, особенно СКВ.

3. Диагностическая значимость. Скорость разрушения и синтеза компонентов комплемента достаточно высока, поэтому обычно уже через 1—2сут после активации комплемента иммунными комплексами его гемолитическая активность возвращается к норме. Снижение гемолитической активности комплемента свидетельствует о следующем: 1)об активации комплемента не ранее чем за 2сут до исследования (гемолитическая активность комплемента снижается только при его выраженной активации, вызванной появлением большого количества иммунных комплексов), 2)о том, что в момент исследования комплемент активирован, 3)о наследственной недостаточности комплемента.

а. По изменению гемолитической активности комплемента можно судить о течении СКВ. Однако для этого лучше использовать другой, не менее информативный, но более простой и дешевый метод— определение СОЭ.

б. Определение C3 и C4 позволяет установить преобладающий путь активации комплемента. C4 расходуется только при активации по классическому пути. C3 участвует как в классическом, так и в альтернативном пути активации, однако при активации по альтернативному пути уровень C3 снижается более значительно.

в. При СКВ с поражением почек, ЦНС и гемолитической анемией уровень C3 и C4 в сыворотке, как правило, снижен. При обострении комплемент обычно активируется по классическому пути, при хроническом течении— по альтернативному пути (хотя возможно сочетание обоих путей активации комплемента).

г. У некоторых больных СКВ и ревматоидным артритом в плевральном и перикардиальном выпоте снижена гемолитическая активность комплемента.

д. Появление в сыворотке продуктов расщепления компонентов комплемента (фактора Ba, C3a, C4a и других) свидетельствует о ранних этапах активации комплемента. Их определение позволяет судить о течении ревматоидного артрита, СКВ, системной склеродермии и бактериальных инфекций.

е. При ревматоидном артрите гемолитическая активность комплемента в сыворотке снижается только в тех случаях, когда заболевание сопровождается системным васкулитом. Однако в синовиальной жидкости пораженных суставов при серопозитивном и иногда при серонегативном ревматоидном артрите гемолитическая активность комплемента обычно снижена.

ж. Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера и артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника не сопровождаются снижением гемолитической активности комплемента в сыворотке. Напротив, поскольку компоненты комплемента относятся к белкам острой фазы воспаления, их концентрация в сыворотке и синовиальной жидкости может даже возрастать.

Ж. Криоглобулины 1. Определение. Криоглобулины— это иммуноглобулины сыворотки, которые обратимо преципитируют при температуре ниже 37°C.

2. Методы выявления. Собирают кровь, дают ей свернуться, фибриновый сгусток осаждают центрифугированием и отбирают сыворотку. Все манипуляции проводят при комнатной температуре. Сыворотку на ночь помещают в холодильник (при 4°C), после чего центрифугируют и определяют, какую часть ее объема занимает преципитат. Более точный способ основан на спектрофотометрическом определении белка в отмытом преципитате, полученном из фиксированного объема сыворотки.

3. Диагностическая значимость. Тяжесть заболевания не влияет на содержание криоглобулинов в сыворотке.

а. Преципитаты, содержащие как моноклональные (например, ревматоидный фактор), так и поликлональные (например, IgG) антитела, называются смешанными криоглобулинами. Смешанная криоглобулинемия обычно проявляется васкулитами кожи. При этом чаще всего поражаются участки тела, подверженные действию холода. Смешанная криоглобулинемия характерна для аутоиммунных заболеваний. Она наблюдается при СКВ, узелковом периартериите, синдроме Шегрена и болезни Кавасаки. ГепатитыA, B и C всегда сопровождаются криоглобулинемией. Криоглобулины выявляются также при гемобластозах, хронических инфекциях и саркоидозе. Если криопреципитаты содержат только моноклональные антитела, исключают миеломную болезнь и макроглобулинемию Вальденстрема.

З. Проба Кумбса (см. гл.16,п.I.А.2) основана на способности антител к IgG или к C3b агглютинировать эритроциты, покрытые IgG или C3b соответственно. Связывание IgG и C3b с эритроцитами наблюдается при аутоиммунной и лекарственной иммунной гемолитических анемиях (см. гл.16,пп.II.Д—Е).

И. Антигены HLA. Эти антигены находятся на поверхности всех ядросодержащих клеток, иногда их называют трансплантационными, так как именно они определяют судьбу трансплантата— приживление или отторжение. Антигены HLA кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, который находится на 6-й хромосоме (см. гл.1,п.IV.Б.1 и гл.17,п.I.А). Определение некоторых антигенов HLA применяется для дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний.

1. Методы выявления. Набор антигенов HLA уникален для каждого человека. Исключение составляют однояйцовые близнецы, у которых они полностью совпадают. Антигены HLA— сильные активаторы T-, B-лимфоцитов и макрофагов, участвующих в отторжении трансплантата. От набора антигенов HLA зависит предрасположенность к разным заболеваниям, в том числе— к аутоиммунным. Сыворотки против этих антигенов получают от людей, перенесших многократные переливания крови, и от многорожавших женщин (см. гл.17,п.II.А).

2. Связь с заболеваниями (см. табл.15.4).

3. Антиген HLA-B27. Это единственный антиген, который играет роль в дифференциальной диагностике аутоиммунных болезней. Его выявляют у 90% белых больных анкилозирующим спондилитом и синдромом Рейтера. У здоровых представителей этой расы антиген HLA-B27 встречается всего в 8% случаев. Антиген HLA-B27 часто обнаруживают при ювенильном ревматоидном артрите, псориатическом артрите, хронических воспалительных заболеваниях кишечника, протекающих с сакроилеитом и спондилитом, увеите и реактивном артрите, вызванном Yersiniaspp., Chlamydiaspp., Salmonellaspp., Shigellaspp. Определение антигена HLA-B27 проводят в следующих случаях: 1)при необходимости исключить анкилозирующий спондилит у больного, родственники которого страдают этим заболеванием, 2)для дифференциальной диагностики неполной формы синдрома Рейтера (без уретрита или увеита) с гонококковым артритом, 3)для дифференциальной диагностики синдрома Рейтера, сопровождающегося тяжелым артритом, с ревматоидным артритом, 4)при обследовании больных ювенильным ревматоидным артритом (см. гл.15,п.IV.Б). Если антиген HLA-B27 не обнаружен, анкилозирующий спондилит и синдром Рейтера маловероятны, хотя полностью исключить эти заболевания в таком случае нельзя.

4. Антиген HLA-DR4. У носителей антигена HLA-DR4 ревматоидный артрит чаще сопровождается тяжелым поражением суставов и внесуставными проявлениями и имеет менее благоприятный прогноз, чем у остальных больных ревматоидным артритом. При выявлении антигена HLA-DR4 у больного ревматоидным артритом как можно раньше начинают лечение средствами, замедляющими его прогрессирование (см. гл.15,п.III.Г.3).

К. Исследование синовиальной жидкости проводят у всех больных с выпотом в полость сустава. Соблюдение правил асептики при проведении пункции позволяет снизить риск инфицирования сустава. При гемартрозе и инфекционном артрите эта процедура носит лечебный характер.

1. Исследование синовиальной жидкости включает следующее (см. табл.15.5).

а. Описывают внешний вид синовиальной жидкости: цвет, мутность, вязкость, наличие крови. В норме синовиальная жидкость вязкая, прозрачная, имеет соломенно-желтый цвет. При инфекционном артрите она мутная, ее вязкость обычно снижена из-за расщепления гиалуроновой кислоты ферментами лейкоцитов.

б. Определяют общее и относительное число клеток крови.

в. Окрашивают мазок по Граму и производят посев для выявления бактерий (например, Staphylococcusspp., Streptococcusspp., Haemophilusspp., Neisseriaspp.) и грибов, окрашивают мазок по Цилю—Нильсену для выявления Mycobacterium tuberculosis.

г. Для исключения подагры и псевдоподагры проводят поляризационную микроскопию осадка, полученного при центрифугировании синовиальной жидкости. Используют поляризационный микроскоп с красным фильтром. Игольчатые кристаллы уратов характерны для подагры, светятся желтым светом (если их длинная ось параллельна оси компенсатора). Кристаллы пирофосфата кальция характерны для псевдоподагры, имеют ромбовидную форму и светятся голубым светом. При подагре и псевдоподагре кристаллы обнаруживаются и в нейтрофилах. Следует подчеркнуть, что гиперурикемия не является специфическим признаком подагры, а обызвествление суставов— псевдоподагры.

д. Определяют концентрацию белка в синовиальной жидкости и плазме.

е. Определяют концентрацию глюкозы в синовиальной жидкости и плазме.

ж. При подозрении на ревматоидный артрит и СКВ иногда дополнительно определяют гемолитическую активность комплемента и ревматоидный фактор в синовиальной жидкости. Исследование антинуклеарных антител в синовиальной жидкости неинформативно. При ревматоидном артрите и СКВ гемолитическая активность комплемента в синовиальной жидкости пораженного сустава обычно снижена и составляет менее 30% от нормального уровня в сыворотке. При остеоартрозе, анкилозирующем спондилите, синдроме Рейтера и большинстве других заболеваний, протекающих с поражением суставов, гемолитическая активность комплемента соответствует нормальному значению в сыворотке или превышает его. При серонегативном ревматоидном артрите в синовиальной жидкости изредка обнаруживают ревматоидный фактор. Результаты определения ревматоидного фактора и гемолитической активности комплемента при инфекционном и кристаллическом артритах часто бывают противоречивы. Характеристика синовиальной жидкости при разных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов, приведена в табл.15.5.

Л. Артроскопия с биопсией показана при подозрении на злокачественное новообразование, туберкулез, грибковую инфекцию, а также при длительном увеличении одного сустава и неинформативности исследования синовиальной жидкости.

III. Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит— хроническое системное воспалительное заболевание, сопровождающееся поражением суставов, реже— серозных оболочек и мелких сосудов. Риск заболевания выше у гомозиготных носителей антигена HLA-DR4 и антигенов HLA-DR, третий гипервариабельный участок бета-цепи которых имеет определенную аминокислотную последовательность. Этиология и патогенез ревматоидного артрита остаются неясными. Однако показано, что при этом заболевании появляются антитела, направленные против белков теплового шока. Известно, что эти белки появляются на поверхности клеток синовиальной оболочки при бактериальных инфекциях. Возможно, антитела, направленные против бактерий, перекрестно реагируют с белками теплового шока, вызывая повреждение клеток синовиальной оболочки. Кроме того, многие микробы вызывают выработку цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8, фактора некроза опухолейальфа), стимулирующих пролиферацию клеток синовиальной оболочки и продукцию макрофагами протеаз (например, коллагеназ), повреждающих ее. Изменение структуры собственных белков приводит к появлению аутоантител (например, ревматоидного фактора), которые усугубляют поражение синовиальной оболочки. Все эти процессы приводят к избыточной пролиферации синовиоцитов, разрушению хряща и кости и деформации сустава.

А. Эпидемиология. Ревматоидный артрит— самое распространенное аутоиммунное заболевание. Им страдают 1—2% взрослых независимо от расы и климатогеографических условий, 70% больных— женщины. Заболевание начинается в любом возрасте, но чаще— в 30—50лет.

Б. Клиническая картина. В табл.15.6 приведены диагностические критерии ревматоидного артрита, предложенные Американской ревматологической ассоциацией. Поскольку ни один из них не специфичен для этого заболевания, прежде чем поставить диагноз ревматоидного артрита, необходимо провести тщательные физикальное и лабораторные исследования.

1. Начало. Ревматоидный артрит обычно начинается постепенно. Характерно симметричное поражение мелких суставов кистей и стоп. Асимметричное поражение суставов, моноартрит и поражение крупных суставов в начале заболевания наблюдаются редко. Лихорадка— непостоянный признак ревматоидного артрита. Чаще отмечаются похудание, утомляемость и утренняя скованность, которая уменьшается в течение дня.

2. Поскольку ревматоидный артрит— системное заболевание, возможны внесуставные проявления: васкулит (характерны язвы на нижней части голени), плеврит, перикардит, пневмосклероз, синдром запястного канала, другие периферические нейропатии. Внесуставные проявления характерны для поздней стадии заболевания при его тяжелом течении и чаще наблюдаются у носителей антигена HLA-DR4.

В. Лабораторные и инструментальные исследования 1. Рентгенография суставов. На ранней стадии ревматоидного артрита выявляется лишь отек мягких тканей, изменения суставов обычно появляются не ранее чем через 6мес после начала заболевания. К ранним изменениям суставов относятся околосуставной остеопороз и сужение суставных щелей вследствие разрушения хряща. Впоследствии возникают эрозии— разрушение суставных поверхностей костей. Реже появляются околосуставные кисты. Кроме того, возможен периостит, который в большинстве случаев со временем исчезает. Если периостит сохраняется длительно, исключают синдром Рейтера (см. гл.15,п.Х.Б), псориатический артрит (см. гл.15,п.Х.В) или вторичную инфекцию. По мере прогрессирования заболевания эрозии становятся множественными, возникают подвывихи суставов. Для поздних стадий остеоартроза характерны костные разрастания и остеофиты. В отсутствие остеоартроза они обычно отсутствуют. Обследование при подозрении на ревматоидный артрит должно включать в себя: 1)рентгенографию кистей, стоп, лучезапястных и коленных суставов в задней прямой проекции (рентгенографию коленных суставов проводят в положении стоя), 2)рентгенографию шейного отдела позвоночника, 3)рентгенографию пораженных суставов.

2. Серологическое исследование. Выявление ревматоидного фактора в сыворотке больных— основной лабораторный признак ревматоидного артрита (см. гл.15,п.II.В).

3. Для оценки активности заболевания и наблюдения определяют СОЭ (см. гл.15,п.II.А).

4. Общий анализ крови. При обострении, как правило, отмечаются умеренный лейкоцитоз и тромбоцитоз. Выявляется нормоцитарная нормохромная анемия. Медикаментозное лечение ревматоидного артрита может осложняться хронической кровопотерей через ЖКТ. В этом случае возможна железодефицитная анемия.

5. Биохимическое исследование крови. Уровень железа и насыщение трансферрина железом обычно снижены, железосвязывающая способность сыворотки повышена. При электрофорезе белков сыворотки выявляется повышение концентрации гамма-глобулинов и других фракций глобулинов. Часто незначительно повышается активность щелочной фосфатазы сыворотки. Уровень мочевой кислоты, кальция и фосфатов, как правило, нормальный. Лечение НПВС может приводить к нарушению функции печени и повышению уровня креатинина.

6. Исследование синовиальной жидкости (см. табл.15.5 и гл.15,п.II.К).

Г. Лечение. На ранних стадиях ревматоидного артрита назначают противовоспалительные средства, для поддержания мышечной силы и объема движений в суставах показаны лечебная гимнастика и массаж. Обязательно проводят обучение больного. На поздних стадиях заболевания необходимы реабилитационные мероприятия и ортопедические операции. Независимо от стадии успех лечения зависит от взаимопонимания между врачом и больным. Тактика лечения зависит от активности заболевания, которая оценивается на основании данных физикального исследования: количество пораженных суставов, продолжительность утренней скованности (чем она дольше, тем выше активность заболевания), объем движений в суставах, мышечная сила (оценивается по силе сжатия кисти), время, за которое больной может пройти 15м, объем выпота в полость сустава. Дополнительную информацию дает регулярное исследование СОЭ и ревматоидного фактора.

1. Аспирин обладает противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим действием и уменьшает утреннюю скованность. Его назначают большинству больных ревматоидным артритом.

а. Терапевтическое и токсическое действие аспирина зависит от уровня салицилата в сыворотке. Пока печеночные ферменты обеспечивают метаболизм аспирина, при увеличении его дозы уровень салицилата в сыворотке возрастает медленно. Затем даже небольшая дополнительная доза аспирина приводит к резкому повышению уровня салицилата в сыворотке. Скорость метаболизма салицилатов в печени у разных людей неодинакова. Быстрому увеличению уровня салицилата в сыворотке способствуют низкое содержание альбумина в плазме и повышение кислотности мочи.

б. Дозы. Начальная доза аспирина для взрослых— 650мг (2таблетки по 325мг) внутрь 4раза в сутки. При необходимости дозу аспирина увеличивают каждые 5—7сут. При такой схеме повышения дозы аспирина уровень салицилата в сыворотке успевает стабилизироваться. Лишь после этого можно оценить, правильно ли подобрана доза. Постепенное увеличение дозы позволяет предотвратить быстрое нарастание уровня салицилата в сыворотке и интоксикацию. Шум в ушах— важный признак, свидетельствующий о высокой концентрации салицилата в сыворотке. Следует помнить, что у детей и пожилых шум в ушах при передозировке аспирина может отсутствовать. Многие больные сами могут регулировать дозу препарата, отмечая появление кратковременного легкого шума в ушах примерно через час после приема очередной дозы. Однако при подборе дозы все же рекомендуется ориентироваться на концентрацию салицилата в сыворотке (20—30мг%). При ревматоидном артрите используют препараты аспирина короткого (их лучше запивать щелочными растворами) и длительного действия.

в. При ревматоидном артрите аспирин принимают постоянно, а не только при сильной боли.

г. При неэффективности аспирина в терапевтических дозах определяют концентрацию салицилата в сыворотке.

д. Типичные побочные действия аспирина— диспепсия и желудочно-кишечное кровотечение— обусловлены эрозиями желудка и двенадцатиперстной кишки. Скрытую кровь в кале обнаруживают у 70% больных ревматоидным артритом, принимающих аспирин. Риск кровотечения возрастает при одновременном употреблении спиртных напитков. Шум в ушах и тугоухость, как правило, обратимы, однако при их появлении дозу препарата необходимо снизить. Не следует назначать аспирин больным, получающим антикоагулянты. Реже наблюдаются крапивница, бронхоспазм, повышение активности печеночных ферментов и гепатит.

е. Если аспирин эффективен, но оказывает побочное действие, применяют его препараты в виде таблеток, покрытых оболочкой, или назначают другие салицилаты, например неацетилированные: салсалат, холинсалицилат, дифлунизал.

2. Другие НПВС. Аспирин— самое эффективное и самое дешевое НПВС, применяемое при ревматоидном артрите. Применение других НПВС при этом заболевании оправдано тем, что они реже оказывают побочные действия, в первую очередь такие тяжелые, как желудочно-кишечное кровотечение. Поскольку терапевтические и токсические дозы НПВС у разных людей неодинаковы, их дозы подбирают индивидуально. Дозу любого препарата увеличивают постепенно, каждые 1—2нед. Не следует превышать максимальную дозу, указанную в рекомендациях по применению. Если в течение 2нед лечение препаратом в максимальной дозе неэффективно, его отменяют. Одновременное применение разных НПВС увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения и не имеет преимуществ перед монотерапией. НПВС, приведенные в табл.15.7, назначают при неэффективности аспирина или противопоказаниях к его применению, а также в начале лечения другими препаратами, действие которых развивается медленно. У пожилых терапевтическое и токсическое действие НПВС может проявиться в дозах, которые ниже указанных в табл.15.7. При высоком риске желудочно-кишечного кровотечения одновременно с НПВС применяют мизопростол или омепразол, антацидные средства и Н2-блокаторы противопоказаны.