Балаболкин М. И. - Эндокринология

Биологический эффект кальцитонина проявляется снижением уровня кальция и фосфора в крови, что является следствием влияния кальцитонина на костную ткань и почки. В кости кальцитонин угнетает процессы резорбции как кальция, так и белкового матрикса. Это проявляется снижением экскреции гидроксипролина и содержания кальция в крови. Одновременное уменьшение фосфора в сыворотке крови является результатом снижения мобилизации фосфора из кости и непосредственной стимуляции поглощения фосфора костной тканью. Кальцитонин ингибирует активность и количество остеокластов. Уже через 1 ч после введения кальцитонина уменьшается образование остеокластов из клеток-предшественников. Механизм действия кальцитонина опосредуется цАМФ и активацией протеинкиназ, что сопровождается изменением активности щелочной фосфатазы, пирофосфатазной активности и активности ферментов.

Инфузия кальцитонина человеку или экспериментальным животным приводит к увеличению экскреции кальция, фосфора, натрия, калия и магния. Кальцийурический и фосфоруретический эффект гормона дополняет его действие на костную ткань, приводящее к гипокальциемии и гипофосфатемии. Как в костной ткани, так и в почках взаимодействие кальцитонина с рецепторами приводит к увеличению внутриклеточного медиатора – цАМФ. Если в костной ткани кальцитонин и паратгормон взаимодействуют с рецепторами, локализованными в основном на остеокластах, то в почках эти гормоны комплексируются с рецепторами клеток-мишеней в различных частях нефрона. Рецепторы к кальцитонинну располагаются в восходящей части петли нефрона и дистальных канальцах, тогда как рецепторы к паратгормону находятся в проксимальных канальцах, нисходящей части петли нефрона и дистальных канальцах.

Наряду с паратгормоном и кальцитонином в поддержании фосфорно-кальциевого гомеостаза большое участие принимает витамин D (D-гормон, холекальциферол или витамин D3).

Витамин D3 образуется в коже из 7-дегидрохолестерина под влиянием ультрафиолетового облучения. Однако витамин D3 является неактивным. Некоторые авторы рассматривают его как прогормон, который путем гидроксилирования (25-гидроксилаза) сначала в печени превращается в 25-гидроксихолекальциферол (25-ОНD2), а затем в почках, также путем гидроксилирования (1-гидроксилаза), в 1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25-(ОН)2D3. Гидроксилирование в почках может осуществляться и другим путем (24-гидроксилаза) с образованием 24-25-(ОН)2D3. Гидроксилирование витамина D происходит в митохондриях. Необходимо отметить, что витамин D2 (эргокальциферол), содержащийся в растениях, в организме гидроксилируется тем же путем с образованием 1,25-(ОН)2D2, который по биологической активности эквивалентен 1,25-(ОН)2D3. Активирование витамина D в организме представлено на схеме 26.

Схема 26. Схема активирования витамина D в организме (объяснения в тексте).

Синтез 1,25-(ОН)2D3 в почках осуществляется при наличии паратгормона и кальцитонина.

Все формы витамина D в организме циркулируют в крови в связанном с белками состоянии. Это a-глобулин с мол.м. около 56000 дальтон. Концентрация витамина D в крови составляет от 1 до 10 нг/мл. Период полураспада около 24 ч. 1,25-(ОН)2D3 действует в кишечнике, увеличивая синтез кальцийсвязывающего белка, ответственного за транспорт кальция через мембрану клеток слизистой оболочки кишечника. В костной ткани 1,25-(ОН)2D3 мобилизует кальций с использованием его вновь образовавшейся костной ткани для процессов минерализации. Это действие витамина не зависит от паратгормона.

Наряду с этим 1,25-(ОН)2D3 влияет на синтез коллагена, участвующего в образовании матрикса костной ткани. Механизм действия витамина в костной ткани блокируется ингибиторами транскрипции и синтеза белка и, вероятно, не отличается от действия 1,25-(ОН)2D3 в кишечнике. 1,25-Дигидроксивитамин D3 оказывает непосредственное влияние на почки, увеличивая реабсорбцию кальция и фосфора в почечных канальцах.

Мышечная слабость, наблюдаемая при недостатке витамине D, объясняется влиянием этого гормона на обмен в мышечной ткани.

Помимо паратгормона, кальцитонина и витамина D, на гомеостаз кальция в организме влияют и другие гормоны.

1. Глюкокортикоиды увеличивают глюконеогенез, используя матрикс костной ткани и повышая резорбцию кости, снижают активность остеобластов и скорость образования новой костной ткани, повышают экскрецию кальция и снижают абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте.

2. Гормон роста повышает экскрецию кальция почками, активность остеобластов и процессы минерализации во вновь образовавшейся костной ткани и увеличивает активность остеокластов и деминерализацию в ранее образовавшейся кости.

3. Тироидные гормоны (избыток Т3 и Т4), повышают экскрецию кальция с мочой, увеличивают процессы разорбции кости. Недостаток тироидных горомонов задерживает образование и созревание костной ткани;

4. Глюкагон способствует развитию гипокальциемии посредством прямого влияния на кости (снижая процессы резорбции) и опосредованно – через стимуляцию высвобождения кальцитонина.

5. Половые гормоны снижают экскрецию кальция с мочой и калом, стимулируют активность остеобластов.

ГИПЕРПАРАТИРОЗ

Гиперпаратироз – заболевание, развитие которого связано с избыточной секрецией паратгормона и повышением вследствие этого содержания кальция в сыворотке крови. Гиперкальциемия, которая является одним из ведущих симптомов гиперпаратироза, встречается и при других заболеваниях. Приводим их перечень.

Заболевания и состояния, сопровождающиеся развитием гиперкальциемии

1. Гиперкальциемия вследствие избыточной секреции паратгормона а) первичный гиперпаратироз; б) вторичный гиперпаратироз; в) третичный гиперпаратироз; г) множественный эндокринный аденоматоз I и II типа; д) гиперпаратироз при эктопированном образовании паратгормона (псевдогиперпаратироз).

2. Эндокринопатическая гиперкальциемия а) тиротоксикоз; б) хроническая надпочечниковая недостаточность; в) феохромоцитома; г) випома (опухоль, секретирующая вазоактивный интестинальный пептид).

3. Злокачественные новообразования а) остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости; б) заболевания системы крови (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь, лимфогранулематоз).

4. Медикаментозные гиперкальциемии а) щелочно-молочный синдром; б) лечение тиазидовыми диуретиками; в) передозировка витаминов A и D; г) лечение препаратами лития; д) лечение рака молочной железы эстрогенами, антиэстрогенами и тестостероном.

5. Гиперкальциемия при иммобилизации а) переломы костей; б) соматические заболевания, приковывающие больного к постели на длительный срок.

Этиология и патогенез. Первичный гиперпаратироз обусловлен аденомой или гиперплазией и реже карциномой околощитовидных желез. Причинами гиперпаратироза являются солитарная аденома (80-89%), множественная аденома (2-3%), гиперплазия (2-6%) и рак околощитовидных желез (0,5-3%). Аденомы околощитовидных желез имеют размер от вишни до яйца, а масса от 25 мг до 80-90 г. Согласно современным данным, развитие аденомы околощитовидных желез связано с двумя типами мутаций (I тип-мутация в митотическом контроле и II тип-мутация механизма конечного контроля секреции паратгормона кальцием). Считается, что мутация касается одного из генов, кодирующих белки, участвующих в транспорте кальция в клетки околощитовидных желез (A.M. Parfitt и соавт., 1991). Такая мутантная клетка имеет повышенную секреторную активность и дает новый клон клеток, количество которых неудержимо увеличиваются, приводя к аденоме, обладающей в некоторых случаях автономной секрецией гормона. В других случаях, под влиянием различных факторов (низкий уровень кальция или кальцитриола) возникает популяция быстро пролиферирующих клеток околощитовидных желез, что может привести к первичной или вторичной гиперплазии или гиперпластической аденоме, а также к развитию поликлональной аденомы. Аденома или гиперплазия околощитовидных желез может встречаться как часть множественного эндокринного аденоматоза или неоплазии (МЭА или МЭН I и II).

Таким образом, аденомы околощитовидных желез, включая злокачественные опухоли, в большинстве своем моноклональны. К моноклональным опухолям околощитовидных желез относятся и аденомы, наблюдаемые при МЭН I, при спорадической (несемейной) гиперплазии и вторичной или третичной гиперплазии околощитовидных желез при ХПН и уремии.

Определенная роль в мутации гена, кодирующего паратгормон, принадлежит специфическому PRAD1 гену, который относится к протоонкогенам и локализуется на плече хромосомы 11q13, на которой также локализуется ген, кодирующий паратгормон-11р15. Высказано предположение, что перицентрометрическая инверсия хромосомы 11 и ведет к нарушению последовательностей ДНК, которая характерна для опухоли околощитовидной железы. В последующем было показано, что онкоген PRAD1 относится к циклинам-регуляторам клеточного цикла. Циклин А участвует в регуляции S фазы, а циклин В – в регуляции G2-M фазы клеточного цикла. Ген белка PRAD1, или циклин D1, повышенно экспрессируется в аденомах околощитовидных желез. По данным E.D. Hsi и соавт. (1996), циклин D1 выявлялся в 12 из 65 аденом околощитовидной железы (18%), тогда как он отсутствовал в 51 нормальной околощитовидной железе. Помимо повышенной экспрессии онкогена PRAD1/Cyclin D1, H.Tahara и соавт.(1996) при аденомах околощитовидных желез выявили потерю хромосомного плеча 1р, 6q, 11q и 15q, вероятно, как считают авторы, в результате инактивации еще не клонированных в этих геномных областях супрессорных генов опухоли околощитовидной железы.

Первичный гиперпаратироз очень редко встречается в возрасте до 20 лет; около половины всех случаев заболевания приходится на возрастную группу от 40 до 60 лет, причем у женщин эта патология встречается в 2 раза чаще, чем у мужщин.

Клиническая картина. Клинические проявления первичного гиперпаратироза, обусловленные гиперкальциемией вследствие гиперсекреции паратгормона, отличаются большим многообразием, Различают несколько клинических форм: костную, почечную, желудочно-кишечную (язва желудка, панкреатит, холецистит), сердечно-сосудистую (артериальная гипертония) и др.

Больные, страдающие гиперпаратирозом, предъявляют жалобы на общую слабость, потерю аппетитта, тошноту, рвоту, запоры, похудание, боли в костях (диффузные или по типу артралгий, иногда с деформацией пораженной кости), слабость мышц конечностей, особенно проксимальных отделов. Нередко присоединяются полидипсия и полиурия или изменения психики: депрессия, ухудшение памяти, судороги и даже коматозные состояния. Некоторые из этих симптомов связаны с повышением уровня кальция в крови, другие – с нарушением функции отдельных органов и систем вследствие отложения солей кальция или непосредственного влияния паратгормона.

Мышечная слабость обусловлена атрофией мышц, которая претерпевает обратное развитие в случае успешной терапии гиперпаратироза. В атрофические процессы вовлекаются большие группы мышц, и при электромиографических исследованиях выявляется снижение амплитуды потенциалов сокращения мышцы. Считается, что эти нарушения, так же как и психические расстройства, являются следствием гиперкальциемии.

Наиболее часто встречаются костная и почечная формы гиперпаратироза. Поражение костной системы – один из постоянных симптомов гиперпаратироза. Ранее считалось, что одним из наиболее частых поражений костной системы при гиперпаратирозе является генерализованный фиброзно-кистозный остит, который выявляется более чем у 50% больных. В последние годы в связи с более ранней диагностикой заболевания эти поражения костной ткани выявляются реже (10-15%). Кисты и гигантоклеточные опухоли располагаются, как правило, в длинных трубчатых костях и выявляются при рентгенографии. Эти кисты также обнаруживаются в костях запястья, ребрах, костях таза. Гигантоклеточные опухоли на рентгенограммах имеют сетчатую структуру и характерный вид пчелиных сот. Иногда кисты или гигантоклеточные опухоли костей пальпируются как опухолевидные образования.

На рентгенограммах при этом отмечаются характерные изменения: эрозия внешней кортикальной поверхности, генерализованная деминерализация, локальные деструктивные процессы, часто кистозные. При гистологическом исследовании поражений костной ткани выявляют уменьшение числа трабекул, увеличение многоядерных остеокластов и замещение клеточных и костномозговых элементов компонентами фиброваскулярной ткани.

При гиперпаратирозе чаще выявляется диффузная деминерализация костной ткани, которую очень трудно отличить от возрастного или постменопаузального остеопороза. Считается, что более частое выявление остеопороза в пораженной костной ткани связано с более ранней диагностикой гиперпаратироза, когда процессы, характерные для фиброзно-кистозного остита, сформировались еще не полностью. Эти данные отражают доминирующее влияние невысоких концентраций паратгормона, вызывающих диффузный остеолизис, а не локализованную остеокластическую пролиферацию. Наряду с этим у части больных выявляется характерная субпериостальная резорбция костной ткани, особенно характерная для фаланг пальцев кисти. Реже встречаются изменения костей черепа, которые не отличаются от обнаруживаемых в длинных трубчатых костях, т.е. субпериостальные эрозии, деминерализация и кисты. При перкуссии над кистами черепа выявляется характерный “арбузный” звук.

В большинстве случаев происходят изменения в костях позвоночника, характеризующиеся различной степенью остеопороза – от незначительной деминерализации позвонков до характерного “рыбьего позвонка”, иногда с переломами тел позвонков. В этих случаях больные указывают на уменьшение роста за время заболевания. Изменяются пропорции тела, и кисти рук в положении стоя могут достигать уровня коленного сустава.

Почки вовлекаются в патологический процесс более чем в 60% случаев гиперпаратироза, а иногда поражение почек может быть единственным его проявлением. Чаще это поражение протекает в виде мочекаменной болезни. В 13-15% случаев заболевания обнаруживают одиночные камни, в 25-30% случаев -множественные и в 30-32% случаев – камни в обеих почках. В тех случаях, когда гиперпаратироз протекает в виде мочекаменной болезни, хирургическое удаление камня не приводит к выздоровлению, камень появляется в другой почке, а нередко и в оперированной. Камни почек при гиперпаратирозе состоят из оксалата или фосфата кальция. Прогноз мочекаменной болезни после удаления аденомы окощитовидной железы благоприятный.

Нефрокальциноз при гиперпаратирозе встречается значительно реже, чем мочекаменная болезнь. При этом развивается кальцификация канальцев почек (эпителиального слоя, базальной мембраны и интерстициального слоя), которая обнаруживается рентгенографически. Лабораторные исследования выявляют снижение клубочковой фильтрации и функции проксимальных отделов почечных канальцев (аминоацидурия, глюкозурия и снижение концентрационной способности почек). Эти изменения вызваны диффузным нефрокальцинозом и воспалительными явлениями вследствие присоединенния инфекции.

Язва желудка или двенадцатиперстной кишки встречается у 15-18% больных, страдающих первичным гиперпаратирозом. Развитие язвы желудка при гиперкальциемии связано с повышением под воздействием гиперпаратироза секреции гастрина и соляной кислоты, которая возвращается к норме после удаления аденомы околощитовидной железы. Течение язвы желудка при гиперпаратирозе характеризуется более выраженной клинической картиной (частые обострения с сильным болевым синдромом, возможны перфорации), чем обычно при язвенной болезни желудка. Важно помнить, что применение в качестве лечения молочной диеты и щелочных солей, которые обычно дают хороший эффект, при язве желудка вследствие гиперпаратироза может привести к развитию гиперкальциемического криза (гиперпаратироз+щелочно-молочный синдром). Пептическая язва желудка при первичном гиперпаратирозе может быть проявлением синдрома МЭА I или II, а также сочетаться с синдромом Золлингера – Эллисона.

В 7-12% случаев при первичном гиперпаратирозе встречается панкреатит. Наиболее характерно хроническое его течение с болевым синдромом, тошнотой, рвотой, стеатореей. Считается, что причиной панкреатита также является длительная гиперкальциемия.

При гиперкальциемии различной этиологии, включая первичный гиперпаратироз, вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза развивается ободковый кератит (линейная кератопатия).

Первичный гиперпаратироз сопровождается нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертензия, кальцификация коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофия левого желудочка и отложение солей кальция в мышцу сердца и др.). В проспективном исследовании T.Stefenelli и соавт. (1997) установили, что паратгормон per se играет важную роль в поддержании гипертрофии миокарда. После паратироидэктомии и нормализации уровня кальция в сыворотке крови в течение 41 месяца авторы наблюдали регресс гипертрофии перегородки, задней стенки и левого желудочка на 6-21%. Интересно, что у 46% обследованных больных наблюдалась кальцификация аортального и у 39% – митрального клапана, а у 74% больных были выявлены отложения кальция в миокарде. Нормализация содержания кальция и паратгормона в сыворотке крови сопровождалась отсутствием прогрессирования кальцификации клапанов сердца, что свидетельствует о низком риске возможного развития стеноза аортального или митрального клапанов.

Нередко при первичном гиперпаратирозе наблюдаются поражение суставов – хондрокальциноз (отложение кристаллов фосфатгидрата кальция), некроз кожи вследствие отложения солей кальция, кальцификация ушных раковин. Отложение солей кальция в сердечную мышцу может вызвать некроз миокарда с клиникой острого инфаркта миокарда, а некроз почечных канальцев – картину острой почечной недостаточности.

Вторичный гиперпаратироз является компенсаторной реакцией на длительную гипокальциемию, развивающуюся в результате нарушения процессов всасывания в кишечнике (синдром малабсорбции), или при рахите, синдроме Фанкони и хронической почечной недостаточности. Явления гиперплазии развиваются во всех четырех околощитовидных железах. Содержание кальция в сыворотке крови в норме или даже снижено (почти никогда не бывает повышено), тогда как уровень неорганического фосфора может быть повышен (при почечной форме вторичного гиперпаратироза) или снижен (при кишечной форме). Клинически вторичный гиперепаратироз сопровождается симптомами и признаками основного заболевания. При гипокальциемии имеют место парестезии различной локализации и характерный спазм мышц кисти или стопы. Слабость мышц, особенно в проксимальных отделах конечностей, и изменения костной ткани (остеопороз, остеосклероз или фиброзно-кистозный остит). Хроническая почечная недостаточность сопровождается нарушением активности фермента I-гидроксилазы и недостаточным образованием 1,25(ОН)2D3. Отсутствие последнего сказывается на процессах всасывания кальция в кишечнике.

При обследовании у таких больных выявляется гипокальциемия, гипофосфатемия, как правило, непочечного происхождения. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови повышен и почти всегда присутствует гиперхлоремический ацидоз как результат снижения реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек вследствие избытка паратгормона и наличия гипокальциемии. Снижение содержания в сыворотке крови 1,25(ОН)2D3 выявляется лишь при выраженной недостаточности витамина D.

При проведении гемодиализа у больных с хронической почечной недостаточностью развиваются тяжелая гипокальциемия вследствие постояннного вымывания солей кальция из организма, а также дистрофические изменения в костной ткани (остеопороз, остеодистрофии). В связи с постоянной гипокальциемией наблюдается повышенная секреция паратгормона, который усиливает изменения в костной ткани. При хроническом гемодиализе вторичный гиперпаратироз (генерализованная гиперплазия главных клеток околощитовидных желез) быстро переходит в третичный гиперпаратироз, когда гиперплазия околощитовидных желез трансформируется в аденому, избыточно секретирующую паратгормон. В этой стадии заболевания достаточно сложно провести дифференциальную диагностику первичного и третичного гиперпаратироза, так как клиническая картина, данные биохимического и рентгенологического исследований идентичны.