Фрейдлин И. С. - Иммунная система и ее дефекты

Некоторые бактерии продуцируют протеазы, специфичные для иммуноглобулинов. H.influenzae, S.pneumoniae секретируют ферменты, которые избирательно разрушают секреторный IgA или другие изотипы иммуноглобулинов [9].

Формы специфического иммунного ответа

Различают две основные формы специфического иммунного ответа: гуморальный и клеточный.

Гуморальный иммунный ответ подразумевает продукцию специфических антител в ответ на воздействие чужеродного антигена. Основную роль в реализации гуморального ответа играют В-лимфоциты, которые под влиянием антигенного стимула дифференцируются в антителопродуценты. Однако В-лимфоциты, как правило, нуждаются в помощи Т-хелперов и антигенпрезентирующих клеток.

Клеточный (клеточно-опосредованный) иммунный ответ подразумевает накопление в организме клона Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного антигена антигенраспознающие рецепторы и ответственных за клеточные реакции иммунного воспаления - гиперчувствительности замедленного типа, в которых кроме Т-лимфоцитов участвуют макрофаги [2].

Особой формой специфического иммунного ответа на контакт иммунной системы с чужеродным антигеном является формирование иммунологической памяти, которая проявляется в способности организма отвечать на повторную встречу с тем же антигеном так называемым вторичным иммунным ответом более быстрым и более сильным. Эта форма иммунного ответа связана с накоплением клона долгоживущих клеток памяти, способных распознать антиген и ответить ускоренно и усиленно на повторный контакт с ним [3].

Альтернативной формой специфического иммунного ответа является формирование иммунологической толерантности, т.е. неотвечаемость на собственные антигены организма (аутоантигенов). Такая толерантность приобретается организмом в период внутриутробного развития, когда функционально незрелые лимфоциты, потенциально способные распознавать собственные антигены, в тимусе вступают в контакт с этими антигенами, что приводит к их гибели или инактивации (негативная селекция) [9].

Любая форма иммунного ответа начинается с распознавания чужеродного антигена, т.е. его связывания со специфическим рецептором на мембране зрелого лимфоцита. Такие специфические рецепторы предсуществуют на мембранах лимфоцитов до встречи с антигеном. Огромное их разнообразие обеспечивает широкий репертуар клонов лимфоцитов и возможность распознать любой чужеродный антиген. Специфическое распознавание и связывание антигена с антиген-распознающим рецептором влечет за собой активацию лимфоцита, которая проявляется его усиленной пролиферацией (клональной экспансией), т.е. накоплением клона антиген-специфических лимфоцитов, и последующей дифференцировкой лимфоцитов с приобретением ими эффекторных функций. Результатом эффекторной фазы иммунного ответа является элиминация антигена при участии активированных лимфоцитов, их продуктов, а также других клеток и механизмов неспецифической защиты, вовлекаемых лимфоцитами в qoevhthweqjhi иммунный ответ: фагоцитирующих клеток, NKклеток, системы комплемента [42].

Основными функциями иммунной системы являются: защита организма от патогенных микробов и противоопухолевый надзор. В выполнении этих функций участвуют как механизмы неспецифической защиты, так и специфический иммунный ответ на конкретные инфекционные или опухолевые антигены. Специфический иммунный ответ усиливает механизмы неспецифической защиты, делает их более целенаправленными [42].

Иммунный ответ, направленный против внеклеточно паразитирующих бактерий (стафилококки, стрептококки, возбудители дифтерии, кишечных инфекций, клостридии и др.), преследует две цели: элиминацию самих бактерий и нейтрализацию их токсинов. Главную протективную (защитную) роль при этом играет гуморальный иммунный ответ, проявляющийся синтезом специфических антител-иммуноглобулинов. В реализации такого ответа участвуют В-лимфоциты, Т-хелперы и антигенпредставляющие клетки. Протективное действие специфических антител - иммуноглобулинов IgM и IgG реализуется с помощью нескольких эффекторных механизмов: опсонизации бактерий и усиления их фагоцитоза через FcR и CR1-рецепторы фагоцитов; нейтрализации бактериальных экзотоксинов; активации системы комплемента с последующим бактериолитическим действием ее мембран-атакующего комплекса. Кроме того, специфические антитела класса иммуноглобулина A, присутствующие на поверхности слизистых оболочек (секреторные антитела), препятствуют колонизации слизистых бактериями и участвуют в нейтрализации их токсинов [9].

Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (микобактерий туберкулеза, грибов, простейших, вирусов), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных микробов переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации таких микробов необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Специфичность его определяется антиген-распознающими CD8+Т-лимфоцитами, которые прролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов - CTL [35].

Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ CD4- T-лимфоцитов хелперов на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: с преобладанием антител (гуморального) или с преобладание клеточных реакций (гиперчувствительности замедленного типа). Направление дифференцировки CD4 лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии интерлейкина-12 и интерферона-гамма CD4-лимфоциты дифференцируются в воспалительные TН1-клетки, начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, туморнекротизирующий фактор, и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие интерлейкина-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а интерферона-гамма - естественными киллерами, активированными в раннюю фазу nrber` на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии интерлейкина-4 CD4-лимфоциты дифференцируются в хелперы TН2, которые начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин-6, туморнекротизирующий фактор и запускают гуморальный иммунный ответ, то есть синтез специфических антител иммуноглобулинов. Возможный источник интерлейкина-4 - тучные клетки и базофилы, которые активируются при контакте с некоторыми паразитами и аллергенами. Воспалительные TН1лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а хелперы TН2 нужны для эффективной защиты против внеклеточных паразитов. Между этими двумя субпопуляциями CD4-клеток отношения антагонистические: интерлейкин-4 ингибирует генерацию воспалительных TН1 и продукцию интеферона-гамма, а интерферон-гамма ингибирует пролиферацию TH-2, продукцию интерлейкина-4 и его активность [42].

Физиологический иммунодефицит с преобладанием недостаточности клеточного иммунного ответа развивается в преклонном возрасте (старше 55 лет). У стариков, как правило, становятся отрицательными кожно-аллергические реакции (ГЗТ) на широко распространенные инфекционные антигены (туберкулин, кандидозный антиген) и не вырабатывается ГЗТ-ответ на стандартный индуктор ДНХБ. Недостаточность клеточного иммунного ответа у стариков может быть связана с дефектами Тлимфоцитов или антиген-презентирующих клеток. Так, количество клеток Лангерганса в коже стариков снижено вдвое. Т-лимфоциты отличаются сниженной продукцией IL-2 и экспрессией IL-2R. Тлимфоциты стариков отличаются также сниженной продукцией IL-3, IFN, GM-CSF. Описаны также отдельные дефекты моноцитов в старческом возрасте. Старческий иммунодефицит относительно мягок. Клинически он может проявиться рецидивами туберкулеза или герпетической инфекции, защита от которых является преимущественно клеточно-опосредованной [15].

Одной из причин ослабления клеточных реакций специфического иммунитета (ГЗТ) является нарушение белково-энергетического питания.

Наиболее существенной причиной развития вторичных иммунодефицитов с преобладанием дефектов клеточного иммунного ответа является лечебное применение иммунодепрессантов и цитостатиков. Т-лимфоциты становятся основными мишенями действия этих препаратов и наиболее ярко проявляются индуцированные ими дефекты ГЗТ [23].

Дефекты специфического клеточно-опосредованного иммунного ответа могут быть следствием вмешательства инфекционных агентов. Например, геном аденовирусов кодирует белок, препятствующий транскрипции и трансляции антигенов гистосовместимости MHC I класса. Другой продукт гена аденовируса может связываться непосредственно с MHC I класса в цитоплазме клеток и препятствовать их экспрессии на клеточных мембранах. Это приводит к снижению экспрессии молекул MHC I на поверхности клеток и предохраняет инфицированные клетки от атаки CD8+ CTL. Герпес - вирусы способны снижать экспрессию антигенов MHC I и II классов, адгезионных молекул ICAM-1 и LFA3. Риновирусы связываются с ICAM-1 (CD54) на эпителиальных клетках, используя эти адгезионные молекулы в качестве qnaqrbemm{u рецепторов [15].

Кроме того, микроорганизмы могут продуцировать молекулы, связывающие, ингибирующие или имитирующие активность отдельных цитокинов, выполняющих регуляторные и эффекторные функции в специфическом иммунном ответе. Способностью связывать цитокины обладают некоторые бактериальные токсины. Некоторые простейшие секретируют продукты, ингибирующие пролиферацию лимфоцитов [15].

Заключение

Различные нарушения развития, дифференцировки иммунокомпетентных клеток, их функционирования, синтеза их продуктов или регуляции этих процессов ведут к нарушениям иммунологических функций. Эти нарушения могут оставаться бессимптомными или проявляются клинически и по тяжести клинические проявления колеблются от мягких до фатальных. Такие нарушения могут касаться основных клеток иммунной системы: Т- и В-лимфоцитов, фагоцитов, естественных киллеров и их продуктов: белков системы комплемента, иммуноглобулинов, цитокинов.

Значительная часть нарушений связана с генетическими или приобретенными дефектами продукции иммунокомпетентных клеток или их функций. Другие случаи иммунодефицитов связаны с малигнизацией иммунокомпетентных клеток и их неконтролируемой пролиферацией, чрезмерным накоплением их продуктов. Разнообразными могут быть клинические проявления нарушений регуляции иммунологических функций: нерегулируемой активации системы комплемента, нерегулируемой продукции и рецепции цитокинов [9].

Иммунодефициты принято делить на врожденные (генетически детерминированные) и приобретенные в течение индивидуальной жизни как результаты инфекций и других повреждающих и неблагоприятных воздействий. Кроме того, различают первичные иммунодефициты, при которых именно иммунологический дефект является причиной заболевания, и вторичные иммунодефициты, когда иммунологический дефект является результатом других заболеваний или лечебных воздействий. Характеристика иммунодефицита как первичного или вторичного обеспечивает адекватный подход к иммунокоррекции.

Среди факторов, предрасполагающих и ведущих к развитию иммунодефицитов, различают генетические факторы (не только генетические дефекты, но и индивидуальные особенности набора антигенов гистосовместимости MHC I и II классов) и факторы окружающей среды. Особую группу составляют возрастные и физиологические иммунодефициты: транзиторные у новорожденных детей и беременных женщин и более стойкие у стариков. Значительная часть иммунодефицитов связана с воздействием на организм и, в частности, на иммунную систему экологических факторов: питания, климатических и различных загрязнений окружающей среды. Среди причин иммунодефицитов фигурируют и социальные факторы: алкоголизм, наркомания, табакокурение. К сожалению, не малую долю иммунодефицитов составляют ятрогенные иммунодефициты: результаты применения иммуносупрессирующей терапии [23].

Тесные двусторонние связи существуют между инфекциями и hllsmndethvhr`lh. Многие инфекционные агенты способны непосредственно инфицировать иммунокомпетентные клетки, что ведет к нарушениям их пролиферации, дифференцировки и функций. В других случаях развитие иммунодефицитов является следствием повреждающего действия на иммунную систему инфекционных агентов, опосредованного нарушениями иммунорегуляции в ходе специфического иммунного ответа. С другой стороны, наиболее частыми клиническими проявлениями иммунодефицитов служат рецидивирующие, затяжные, тяжело протекающие инфекции: бактериальные, вирусные, грибковые.

Не менее тесные связи существуют между иммунодефицитами и злокачественным ростом. Малигнизация иммунокомпетентных клеток, их нерегулируемая пролиферация нередко являются причинами развития иммунодефицитов. Вместе с тем, одним из частых клинических проявлений иммунодефицитов являются злокачественные новообразования.

Иммунодефициты, связанные с нарушениями иммунорегуляции, приводящие к утрате механизмов контроля иммунного ответа, могут приводить к развитию аутоиммунных заболеваний на фоне утраты иммунологической толерантности к собственным антигенам.

Иммунодефициты нередко становятся пусковым звеном в патогенезе аллергических заболеваний, которые развиваются как результат нарушения иммунорегуляции.

Таблица 17

Основные иммунологические дефекты и их клинические проявления

Дефекты Механизмы Клинические Тяжелые Дефект Острые и комбинирован аденозиндезаминазы, дефект хронические инфекции, ные дефекты пуриннуклеозидфосфорилазы. вызванные бактериями, Т- и Дефект экспрессии молекул вирусами, грибами,

В- MHC I и II классов. CD3 или простейшими, в том лимфоцитов, (дефицит, CD8 дефицит. числе гуморального Дефекты цитокинов, оппортунистические и клеточного цитокиновых рецепторов инфекции, вызванные иммунного (например, IL-2R), представителями ответов внутриклеточных сигнал- нормальной микрофлоры трансдуцирующих систем

Дефекты Дефекты пролиферации, Рецидивирнующие В-лим дифференцировки и активации бактериальные фоцитов, В-лимфоцитов. Дефекты инфекции: средний гуморального продукции и секреции Ig. отит, хроническая иммунного Дефекты Т-хелперов (TH2). пневмония, вызванные ответа Дефекты цитокинов, капсульными цитокиновых рецепторов и бактериями, и другие внутриклеточной трансдукции сигналов

Дефекты Дефекты пролиферации, Повышенная Т-лим дифференцировки и активации чувствительность к фоцитов, Т-лимфоцитов. Дефекты инфекциям, вызванным клеточно- поверхностных рецепторов и вирусами, грибами и опосредован антигенов: CD3, CD4/CD8, простейшими. ного CD28, Рецидивирующие иммунного IL-2R, MHC I, II кл. инфекции с ответа Дефекты цитокинов, наклонностью к цитокиновых рецепторов и генерализации внутриклеточной трансдукции сигналов (NF-AT, G-протеин и др.)

Дефекты Дефекты пролиферации и Генерализованные фагоцитоза: дифференцировки клеток - инфекции, вызванные фагоцитирующ предшественников низковирулентными их клеток и миеломоноцитопоэза. Дефекты бактериями, в том опсонинов функций фагоцитов: адгезии числе -

(синтеза CD18, оппортунистические фукозилтрансферазы), инфекции, инфекции, подвижности, вызванные гноеродными микробицидности, бактериями с метаболические дефекты нарушениями процессов фагоцитов (G6PD, нагноения и миелопероксидазы). Дефекты заживления ран опсонинов: компонентов комплемента и антител.

Дефекты цитокинов, цитокиновых рецепторов и внутриклеточной трансдукции сигналов

Njnmw`mhe табл. 17

Дефекты Механизмы Клинические проявления

Дефекты Дефекты пролиферации, Вирусные инфекции естественных дифференцировки, активации с наклонностью к киллеров ЕК, продукции и рецепции рецидивированию и цитокинов, цитотоксичности генерализации, повышена частота злокачественных опухолей, лимфопролиферативных заболеваний

Дефекты Дефекты продукции Рецидивирующие системы компонентов комплемента, бактериальные комплемента или их ингибиторов, или инфекции, вызванные экспрессии их рецепторов гноеродными бактериями, чаще нейссериями, и аутоиммунные заболевания (СКВ и др.).

Ангионевротический отек

Библиграфический указатель

1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992.

2. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991. - 328 с.

3. Abbas A., Lichtman A., Pober J. Cellular and molecular immunology. New York.: W. B. Saunders Company, 1991.

4. Aggarwal B., Pocsik E. Cytokines: from clone to clinic // Arch. Biochem. Biophys., 1992, v. 292, P. 335-345.

5. Arnaiz-Villena A., Timon M., Rodriguez-Gallego C. Human T-cell activation deficiencies // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 184-189.

6. Austyn J. M. New insight into the mobilization and phagocytic activity of dendritic cells //J. Exp. Med., 1996, p. 1287-1292.

7. Bancroft G. J. The role of natural killer cells in innate resistance to infection // Current Opinion in Immunology, 1993, v. 5, P. 503-510.

7. Baron S., Tyring S., Fleischmann W. et al. The interferons: mechanisms of action and clinical applications // JAMA, 1991, v. 266, P. 1375-1384.

9. Benjamini E., Sunshine G., Leskowitz S. Immunology, a short course. WILEY-LISS, New York, 1996, 451 p.

10. Bevilacqua M. Endothelial cell-leukocyte adhesion molecules // Annu. Rev. Immunol., 1993, v. 11, P. 767-773.

11. Bhakdi S., Tranum-jensen T. Complement lysis: a hole is a hole // Immunology Today, 1991, v. 12, P. 318-324.

12. Billiau A. Interferon- in autoimmunity // Cytokine & Growth Factor, 1996, v. 7, P. 25- 34.

13. Biron Ch., Gazzinelly R. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome // Current Opinion in Immunology, 1995, v. 7, P. 485-496.

14. Bloom B., Salgame P., Diamond B. Revisiting and revising supressor T cells // Immunology Today, 1992, v. 13, P. 131-136.

15. Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology, second ed., Harwood Acad. Publ., Amsterdam, 1996, 406 p.

16. Boyd J., Tucek C., Godfrey D. et al. The thymic microenvironment // Immunol ogy Today, 1993, v. 14, P. 445449.

17. Bucala R. MIF re-discovered: pituitary hormone and glucocorticoid-induced regulator of cytokine production // Cytokine & Growth Factor, 1996, v. 7, P. 19-24.

18. Burton D. Immunoglobulin G: functional sites // Mol. Immunol., 1985, v. 22, P. 161-166.

19. Carding S., Hayday A., Bottomly K. Cytokines in T cell development // Immunology Today, 1991, v. 12, P. 239-244.

20. Chen J., Alt F. Gene rearrangement and B-cell development // Current Opinion Immunol., 1992, v. 5, P. 194206.

21. Clark E., Ledbetter J. How B and T cells talk to each other // Nature, 1994, v. 367, P. 425-427.

22. Cournoyer D., Caskey C. Gene therapy of the immune system // Annu Rev Immunol., 1993, v. 11, P. 297-304.

23. Dale M., Foreman J., Fan T. (Ed.) Textbook of immunopharmacology. Oxford.:Blackwell Scientific Publication, 1994.

24. Davies D., Metzger H. Structural basis of antibody function // Annu. Rev. Immunol., 1983, v. 1, P. 87-96.

25. Delespesse G., Sarfati M., Wu C. et al. The lowaffinity receptor for IgE // Immunol. Rev., 1992, v. 125, P. 77-83.

26. Dinarello C., Wolff S. The role of interleukin-1 in disease // N. Engl. J. Med., 1993, v. 328, P. 106-115.

27. Doherty T. M. T-cell regulation of macrophage function // Current Opinion in Immunology, 1995, V. 7, P. 400-404.

28. Erdei A., Fust G., Gergely J. The role of C3 in the immune response // Immunology Today, v. 12, P. 332-337.

28. Frank M., Fries L. The role of complement in inflammation and phagocytosis // Immunology Today, 1991, v. 12, P. 322-328.

29. Fridman W. Fc receptors and immunoglobulin binding factors // FASEB J., 1991, v. 5, P. 2684-2689.