Корпачев В. В. - Целебная Фауна

Передняя и средняя доли состоят из специфических эпителиальных клеток и называются аденогипофизом, а задняя — из нервных клеток, называется нейрогипофизом. В передней доле гипофиза вырабатываются следующие гормоны: соматотропин, стимулирующий рост организма; тиротропин, активирующий деятельность щитовидной железы; кортикотрошш, повышающий активность надпочечников; гонадотрошше (фолликулостимулирую-щий и лютеинизирующий), контролирующие деятельность половых желез; пролактин, стимулирующий отделение молока; липотропин, регулирующий жироврй об-

• мен. В промежуточной доле гипофиза происходит биосинтез меланотропина (гормон стимулирует образование пигмента), а в задней — вазопрессина, или антидиуретического гормона, и окситоцина, стимулирующего сокращение матки.

Важное практическое значение мог бы иметь сомато-тропный гормон гипофиза, так как он регулирует рост. Введение экстракта гипофиза растущим животным позволяет вырастить их до больших размеров, а недостаточная его выработка организмом вызывает карликовость. Однако было установлено, что соматотропные гормоны животных обладают видовой специфичностью и не проявляют активности при введении человеку. Гормон приходится получать только из гипофизов человеческих трупов, что, конечно, не может обеспечить потребности здравоохранения. Лечение только одного человека длится несколько лет, а в год требуется столько гормона, сколько содержится в 100—150 гипофизах. По данным США, из 20 тыс. больных получить лечение соматотрошгаом могут только около тысячи человек. Соматотропный гормон является белком, состоящим из 191 аминокислоты. Провести его синтез очень сложно. Это стало возможным лишь после разработки твердофазного метода получения белков, суть которого заключается в том, что синтез ведется на поверхности твердого носителя. Однако этим методом удается получить очень малые количества белка. Цаиболее перспективным в настоящее время является бактериальный синтез соматотропина с использованием метода генной инженерии.

Из пептидных гормонов аденогипофиза практическое применение нашел адренокортикотропный гормон (АКТГ), оказывающий стимулирующее влияние на кору надпочечников. Его получают из гипофизов свиней и

Крупного рогатого скота, очищая от других гормонов.

В настоящее время производятся также гормоны, полученные синтетическим путем: гумактид (Венгрия) и си-нактен (Швеция). Действие АКТГ сходно с действием глюкокортикоидных гормонов, применяется при тех же заболеваниях, что и гормоны надпочечников.

H2N—Сер—Тир—Сер—Мет—Глу—Гис—Фен—Apr—Три— —Гли—Лиз—Про—Вал—Гли—Лиз—Лиз—Apr—Apr—Про— —Вал—Лиз—Вал—Тир—Про—Асн—Гли—Ала—Глу—Асп— —Глу—Сер—Ала—Глу—Ала—Фен—Про—Лей—Глу—Фен-' —СООН.

АКТГ человека

Из гипофизов крупного рогатого скота и свиней получают препарат лактотропного гормона — лактин, который способствует увеличению выделения молока молочными железами. Этот гормон является белком, молекула его состоит из 189—199 аминокислот и имеет массу 20000. Пролактины человека и животных имеют определенные различия. Наиболее близок по структуре к человеческому гормону пролактин свиньи. Из средней доли гипофизов крупного рогатого скота производится интермедии, который применяют в виде капель для лечения дегенеративных изменений сетчатки в глазной практике.

Из задней доли гипофиза ранее получали препараты питуитрин, адиурекрин и маммофизин, которые содержали сумму гормонов окситоцина и вазопрессина. Нарушение биосинтеза вазопрессина вызывает заболевание — несахарный диабет. Этот гормон увеличивает всасывание воды в извитых канальцах почек, повышает артери-ельное давление и суживает капилляры. Основным фармакологическим свойством окситоцина является способ-* ность вызывать сильные сокращения мускулатуры матка, особенно беременной. Он повышает также секрецию молока, усиливая выработку пролактина. Оба гормона имеют сходную кольцевую структуру и состоят из 9 аминокислот:

Глн—Асн—Цис—Про—Лей—Гли—CONH2

Иле—Тир—Цис

Окситоцин Глн—Асн—Цис—Про—Apr—Гли—CONH2

Фен—Тир—Цис

Вазопрессин

Если гормоны гипофиза регулируют деятельность желез внутренней секреции, то в одном из образований мозга — гипоталамусе были обнаружены вещества, регулирующие деятельность гипофиза. Расположен гипоталамус, 0ли, как его еще называют, «подбугровая область», в основании мозга, вблизи так называемых зрительных бугров. Это небольшое образование, которое весит всего 4 г. Содержит 32 пары ядер (скопление специфических нерв-; яых клеток). Нервные клетки гипоталамуса продуцируют 'Тормоноподобные, так называемые реализующие факторы, которые способствуют выделению тройных гормонов гипофизом. Из гипоталамуса рилизинг-факторы поступают ; с кровью в гипофиз. В зависимости от характера действия ;эти вещества называют либеринами (от лат. libero — освобождать) или статинами (от лат. statum — останавливать). Изучение их химической структуры и специфиче-*ского биологического действия сопряжено с большими трудностями ввиду их слишком малого содержания в гипоталамусе. Чтобы получить 1 мг тиролиберина, ученым понадобилось переработать 300000 гипоталамусов свиней. В настоящее время известно девять гипоталамических •факторов, только для семи из них расшифрована струк-'.тура: для соматолиберина, соматостатина, кортйколибе-рина, гонадолиберина, меланолиберина, меланостатина и '"тиролиберина. Не установлено строение пролактолибери-на и пролактостатина. Все рилизинг-факторы — пептиды, (. содержащие относительно небольшое количество аминокислот. Наибольшее количество содержит соматолибз-рин — 44 аминокислоты, а наименьшее — тиролиберин и меланостатин — 3 аминокислоты. Это позволило некоторые из гипоталамических факторов синтезировать, а так-i же получить аналоги. В СССР в настоящее время налажен выпуск синтетического тиролиберина, который явля-ется мощным стимулятором секреции пролактина. Его также применяют для диагностики различных форм за-; болеваний щитовидной железы и для определения резерва пролактина в гипофизе у женщин при отсутствии мо--лока. Выпускают препарат под названием «рифатироин».

Пиро—Глу—Гис—Про—CONH2

Тиролиберин

Если гипофиз часто называют дирижером эндокринной системы, то каждая из эндокринных желез выполняет в этом оркестре сложную и ответственную партию.

С древних времен известны два заболевания: зоб и кретинизм. В прошлом столетии в 1840 г. немецкий врач Карл Базедов описал болезнь, основными признаками которой были зоб, пучеглазие и учащенное сердцебиение. В то время это заболевание ошибочно относили к болезням сердца. Позднее ученые установили, что оно связано с щитовидной железой, расположенной спереди и по бокам дыхательного горла. Увеличение железы, повышение ее функции и вызывает заболевание, описанное К. Базедовым. Удаление железы или ее атрофия у взрослых людей или животных вызывает тяжелое заболевание, которое называется микседемой. Если это происходит в детстве, то развивается кретинизм. Было установлено, что гормоны щитовидной железы — тироксин и трийодтиронин играют важную роль в основных обменных процессах организма, и в частности в использовании кислорода, а также в развитии и деятельности нервной системы. Они были выделены и изучены. Установлена их структура. Эти гормоны являются производными аминокислоты тирозин и содержат в своей молекуле йод. Структура их была подтвер-ждена химическим синтезом.

В настоящее время выпускают синтетические препаратыа тироксин, трийодтиронин и комбинированный тиреокомб.

С давних времен было замечено, что при недостаточной функции щитовидной железы назначение в пищу этого органа, полученного от животных, значительно улучшало течение болезни. Этот метод не потерял актуальности и сегодня, только больным назначают не щитовидную железу, а препарат тиреоидин, полученный из обезжиренных желез крупного рогатого скота и свиней.

В щитовидной железе также вырабатывается гормон кальцитонин — белок, состоящий из 136 аминокислот. Этот гормон вызывает понижение концентрации кальция и неорганического фосфора в плазме крови, а также оказывает воздействие на минеральную часть кости. В па-стоящее время кальцитонины получают из щитовидных, даелез свиней. Действие кальцитонина противоположно действию другого гормона, оказывающего влияние на кальциевый обмен — паратиреоидного (паратгормопа). Он также является белковым веществом, состоит из 84 аминокислот и продуцируется клетками особых паращитовид-ных желез, которые расположены в виде небольших образований по бокам от щитовидной железы. Строение его имеет существенные различия у человека и сельскохозяйственных животных. Ученым-биоорганикам удалось синтезировать человеческий паратгормон.

Очень важную роль в организме выполняют надпочечники, которые впервые описал как самостоятельный орган еще в 1563 г. итальянский анатом Бартоломео Ев-стахий. Почти через 300 лет английский врач Томас Ад-дисон указал на то, что эти железы являются жизненно важными — их удаление у животных ведет к гибели. Заболевание, которое возникает при недостаточности надпочечников, называется бронзовой, или Аддисоновой, болезнью, а увеличение их функции — болезнью Иценко-Кушинга. Так же как из других органов, из надпочечников готовили различные препараты, например кортин и кортикотонин, которые не дошли до наших дней. Чтобы получить гормоны из надпочечников в чистом виде, пришлось проделать поистине титаническую работу. Напри-' . мер, ученым С. Симеону и Дж. Тайту для выделения 21 мг кристаллов альдостерона пришлось в 1953 г. переработать 500 кг надпочечников быков.

Следует сказать, что надпочечники имеют сложное строение. Они как бы состоят из двух слоев — коркового и мозгового. Корковый слой, в свою очередь, состоит из трех зон: клубочковой, пучковой и сетчатой. Каждый из этих структурных отделов надпочечников выделяет опре« деленные специфические вещества.

В клубочковой и пучковой зонах коркового слоя пад, почечников синтезируются так называемые глюкокортц-коиды — гидрокортизон и кортикостерон, которые у разных видов животных вырабатываются в различных пропорциях.

В сетчатой зоне коры надпочечников происходит биосинтез еще одного гормона — альдостерона.

Альдостерон

Именно его отсутствие в организме при удалении надпочечников вызывает гибель животных, сопровождаясь серьезными нарушениями минерального обмена. Введение дезоксикортикостерона (предшественник альдостерона) предотвращает гибель животных. На основе гормонов надпочечников было создано довольно большое количе-ство фармацевтических препаратов для внутреннего (в виде инъекций) и наружного (в виде мазей) употребления. Препараты коры надпочечников оказались эффективными при лечении недостаточности надпочечников, а также при ревматизме, бронхиальной астме, заболеваниях суставов, некоторых кожных заболеваниях. Канадский ученый Г. Селье, автор учения о стрессе, доказал, что надпочечники играют важную роль в защитных реакциях организма в экстремальных условиях.

Мозговой слой надпочечников является местом выработки двух гормонов — адреналина и норадреналина.

Раньше адреналин получали из ткани надпочечников,

I а сейчас синтетическим путем. Этот гормон применяют как сосудосуживающее средство для повышения давления. Норадреналин отличается от адреналина более сильным сосудосуживающим действием и меньшим влиянием на сердечную деятельность и на обменные процессы, и в частности не оказывает выраженного повышения концентрации глюкозы в крови, как это наблюдается при введении адреналина.

Была расшифрована также и структура половых гор-

; моыов, которые оказывали «омолаживающий» эффект у Броуи-Секара. Следует отметить, что семенники различ-

'ных животных применялись, начиная с древних времен, для повышения половой потенции у мужчин в смеси с другими лекарствами. Так, например, Плиний рекомендовал при половом бессилии употреблять в пищу яички осла, а Авиценна — яички петуха.

В настоящее время мужские (андрогены) и женские

, (эстрогены) половые гормоны выделены в чистом виде и разработаны методы их синтеза.

Половым гормоном, ответственным за проявление мужских половых признаков, является тестостерон. В последнее десятилетие было установлено, что тестостерон, попадая в чувствительные к нему ткани (органы-мишени) , превращается в еще более активное соединение —

5а-дигидротестостерон.

Тестостерон

5а-дигидротестостерон

Половые гормоны применяют при недостаточности половых желез, при недоразвитии вторичных половых признаков и у ослабленных стариков. Были созданы производные мужских половых гормонов, которые оказывали стимулирующее влияние на белковый обмен, способствуя его нормализации у ослабленных лиц. Наиболее часто с этой целью применялся метанандростенолон (неробол).

Из женских половых желез было выделено несколько стероидных соединений. Основной наиболее активный представитель эстрогенов — эстрадиол. Его в виде различных препаратов применяют в лечебной практике цра нарушениях женской половой функции. Другой гормон — эстрон (фолликулин) также нашел применение п практическом здравоохранении. Раньше фолликулин получали из мочи беременных женщин, где его содержание в этот период значительно увеличивается.

Кроме эстрогенов, к женским половым гормонам относится также прогестерон, фармакологические препараты которого выпускаются медицинской промышленностью в настоящее время.

Эстрон

Эстрадиол

Прогестерон

В 1957 г. была открыта группа необычайно активных в биологическом отношении веществ, названная проста-гландинами. История их открытия началась еще в 30-е годы, когда английские и шведские ученые начали исследовать влияние семенной жидкости и экстрактов предстательной железы на сократительную активность гладкой мускулатуры. Первоначально были выделены и изучены два простагландина: nr-Et и ПГ-Р1а. Было установлено, что эти соединения являются гидроксилиро-ванными циклическими производными полиненасыщенных высших жирных кислот. Исходными веществами при их биосинтезе в животном организме служат арахидоно-вая, эйкозатриеновая и эйкозапентаеновая кислоты. Про-стагландины характеризуются широким спектром фармакологического действия: участвуют в регуляции физиологических процессов, обеспечивающих гомеостаз. Они оказывают влияние на синтез некоторых гормонов, на активность гладкой мускулатуры, выведение мочи, секрецию желез пищеварительного тракта, коагуляцию крови.

Простагландины принимают участие в процессах зачатия, беременности, родов, выработки половых гормонов, а также способны вызывать изменения артериального.

давления, периферического кровообращения, течения воспалительной реакции.

Особенно широкие перспективы открылись для аку-'пгерской практики после того, как в 1968 г. врач из Уганды Султан Керим впервые использовал эти вещества для внутривенного введения женщинам со слабой родовой деятельностью и получил хороший лечебный эффект. В клинической практике их впервые применили именно как эффективные и безопасные лечебные средства, облегчающие родовую деятельность. Несколько позднее их стали применять в качестве абортивного средства при ненормальном течении беременности.

Синтез простагландинов, несмотря на кажущуюся простоту их химического строения, является сложным и нерентабельным процессом. 1 кг синтетических простагландинов на мировом рынке стоит около 3 млн рублей. Правда, применяются они в микродозах. Был предпринят поиск естественных источников этих веществ. Когда сотрудники Гарвардского университета получили первые образцы дорогих синтетических простагландинов EI и Fia, появилось первое сообщение об открытии нового источника их — горгониевых кораллов Карибского моря. Стоимость простагландинов, полученных из кораллов, составляла лишь 5% стоимости синтетических.

Недавно были открыты интересные соединения, существование которых было предугадано. С некоторых пор .стало известно, что алкалоид морфин связывается со • специфическими рецепторами среднего мозга. Наличие таких рецепторов позволило предположить, что они ; существуют не для наркотиков, вводимых извне, а для „каких-то биологически активных веществ, вырабатывае-умых в организме. Поэтому вслед за открытием опиоид-ных рецепторов были выделены с помощью радиорецеп-торных методов так называемые эндогенные опиоиды — энкефалины и эндорфины. Они являются производными гормона (З-липотрошша, который выделяется гипофизом и состоит из 91 аминокислоты.

В настоящее время выделены a-, 3- и f-эндорфины. Установлено, что а-эндорфин вызывает резкое торможение функции нервной системы, -эндорфин уменьшает чувство боли, снижает у наркоманов пристрастие при отмене наркотиков, а f-эндорфин обусловливает агрессивное поведение. В то же время было показано, что если в Tf-эндорфине отсутствует аминокислота тирозин, молекула приобретает свойства нейролептика (успокаивающего средства). Все это открывает определенные перспективы для создания новых препаратов на основе структуры эн-дорфинов.

В последние десятилетия усилия многих ученых направлены на выделение гормонов из вилочковой железы (тимуса) — центрального органа иммунной системы. Первым и, вероятно, главным гормоном, полученным из тимуса, был тимозин. Впервые этот гормон был выделен Алланом Гольдштейном (Медицинская школа Техасского университета в Галвестоне) в виде пятой фракции после очистки надосадочной жидкости гомогената органа на сефадексе G-25. Из этой фракции выделены 12 пептидов, расшифрованы структуры и охарактеризованы физико-химические свойства тимозинов at, 3i, {52.

Изучены также другие гормоны тимуса — тимопоэтиц и химический фактор сыворотки. Биологическая активность тимопоэтина, состоящего из 49 аминокислот, сосредоточена в отрезке пептидной цепи, состоящей из пяти аминокислот. Этот активный участок был назван тимо-пентином. Он проявлял все свойства тимопоэтина. Тими-ческий фактор сыворотки также имеет относительно простое строение и состоит из восьми аминокислот. Мы не будем вдаваться в подробности механизма действия гормонов тимуса, которые сложны для неподготовленного читателя. Все они влияют на разные этапы дифференци-ровки различных лимфоцитов вилочковой железы и таким образом обеспечивают полноценность иммунологических реакций.

Разработаны и нашли применение препараты тимуса. При заболеваниях, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета, применяют препарат тималин (ти-марин), который представляет собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из вилочковой железы. Он стимулирует иммунологическую реактивность организма, регулируя количество Т- и В-лимфоцитов, усиливает фагоцитоз и процессы регенерации.

Препараты тимуса широко используются в СССР при различных иммунодефицитных состояниях. В Институте иммунологии АМН СССР разработан препарат Т-акти-вип (авторы Р. В. Петров и 10. М. Лопухин), а в Киевском НИИ эндокринологии и обмена веществ И. А. Без-вершенко получил путем диализа новое лекарственное средство вилозен, эффективное nppi аллергическом ре-штте.

Если гормональная функция тимуса изучена уже относительно подробно, то этого нельзя сказать о другом органе иммунной системы — селезенке. Учитывая, что все ее функции до настоящего времени еще окончатель-'но не изучены, мы остановимся на этом органе более подробно.

Гипотезы о значении селезенки в жизнедеятельности организма возникали в процессе развития теоретических основ медицины, анатомии и физиологии. Плинию принадлежит высказывание о том, что «селезенка способствует смеху». Второй печенью называл селезенку Аристотель, хотя и считал ее жизненно важным органом. Ему было также известно, что она связана с печенью воротной веной. Как утверждал известный врач средневековья Парацельс, без селезенки легче жить, так как при ряде заболеваний она нагнаивается и вызывает горячку. Древнеримский врач Гален считал селезенку «органом, полным тайн», притягивающим «черную желчь». Таким образом, на протяжении веков о роли селезенки было высказано множество предположений. Некоторые считали ее органом, необходимым для сохранения равновесия; другие приписывали ей значительную роль в образовании кислотности желудочного сока и желчи. Вопрос о значении этого органа и ныне является предметом исследования ученых. На возможную связь селезенки с половыми железами указывал в клинических лекциях С. П. Боткин. В настоящее время твердо установлено, что селезенка принимает участие в кроветворении и является органом иммунной системы. Другие ее -функции изучены хуже. Известно, что люди с удаленной селезен->Кой не могут долго заниматься физической работой, не (способны быстро приспосабливаться к изменениям окру-•жающей среды, у них значительно снижается самоконт-Воль. Было установлено, что эти нежелательные изменения имеют гуморальный характер.