Визель А. А., под ред. - Саркоидоз: от гипотезы к практике

Японские исследователи описали случай саркоидоза у 24–летнего мужчины. У него был увеит, на рентгенограмме органов грудной клетки были увеличены внутригрудные лимфатические узлы. Трансбронхиальная биопсия лёгких выявила неказеифицированные гранулёмы. Поскольку были отмечены нарушения функции почек, была выполнена биопсия почек, при которой также были обнаружены саркоидные гранулёмы. В моче больного определялся высокий уровень интерлейкина–6. После приёма внутрь преднизолона функция почек улучшилась, а уровень интерлейкина–6 в моче снизился. Авторы полагали, что этот цитокин играет важную роль в патогенезе развития саркоидоза почек (Maniwa K. et al., 1998). В Турции был описан случай изолированного поражения почек без гиперкальциемии, однако, по мнению авторов, это большая редкость (Utas C. et al., 1999).

Исследователи из Франции наблюдали одностороннее псевдоопухолевое образование области лоханки у 33–летнего мужчины в сочетании с гранулёматозной нефропатией. К моменту обращения больной страдал системным саркоидозом в течение 2 лет без признаков поражения почек. У него развилась почечная недостаточность вследствие интерстициальной гранулёматозной нефропатии в сочетании с локальным поражением лоханки и односторонним гидронефрозом. После курса лечения кортикостероидами функция почек значительно улучшилась. Поражение почек при саркоидозе обычно следует за гиперкальциемией и гиперкальцийурией вследствие эктопической секреции кальцитриола в саркоидных гранулёмах, наблюдается уролитиаз и нефрокальциноз, которые приводят к ХПН одновременно с развитием гранулёматозной интерстициальной нефропатии. Гломерулопатия и обструктивная нефропатия встречаются редко. Поражение лоханки можно считать исключением, но их диагностика должна быть ранней, поскольку терапия кортикостероидами даёт эффект и предупреждает развитие гидронефроза (Schillinger F. et al., 1999). Клинические проявления поражения почек при саркоидозе отличались полиморфностью. В Париже наблюдали 9 больных саркоидозом, у которых продолжительность заболевания достигала 18 лет. У 5 из них был хронический интерстициальный нефрит. У 3 больных с наличием гранулём в почках развилась ХПН. В 3 случаях применение кортикостероидов улучшило функцию почек. В 2 других случаях позднее назначение лечения было неэффективным, а в 1 случае привело к терминальной стадии ХПН. В другом случае постоянная гиперкальцийурия привела к развитию двустороннего нефролитиаза, по поводу которого была проведена двусторонняя литотрипсия (камнедробление). Ещё в 1 случае был мезангиальный гломерулонефрит и в 2 сочетание с другими заболеваниями — ретроперитонеальным фиброзом и пурпурой Шёнляйн–Геноха (Henoch-Schonlein) (Duvic C. et al., 1999).

Французские нефрологи провели ретроспективный анализ 11 случаев гистологически верифицированного саркоидоза почек у детей. У 9 из них развилась недостаточность почек, лёгкая протеинурия, преходящая стерильная лейкоцитурия. У 4 была микрогематурия, у 7 были нарушения концентрации мочи и у 3 было отмечено увеличение почки. У 1 ребёнка была гиперкальциемия и гиперкальцийурия. Гипертензии не было ни у одного из них. При световой микроскопии биоптата почек во всех случаях выявлялась интерстициальная инфильтрация мононуклеарами, у 9 — интерстициальный фиброз, у 7 — эпителиоидные гранулёмы, поражения канальцев — у 8, лёгкие поражения клубочков — у 7. Иммунофлюоресценция почек была отрицательной. 10 детей получали лечение преднизоном. Спустя 5,5 лет только у 3 из них развилась терминальная ПН, у 1 развилась ХПН после прекращения медицинского наблюдения и лечения. ПН, протеинурия, лейкоцитурия, гематурия и дефект концентрации являются основными признаками саркоидоза почек у детей. Гормональная терапия была способна предотвратить развитие терминальной ПН (Coutant R. et al., 1999). В медицинском центре университета Луизианы (Нью Орлеан, США) описан случай саркоидоза у 13–летней девочки с нефротическим синдромом. Биопсия почек обнаружила признаки мембранозной нефропатии. Ей была назначена внутривенная пульс–терапия метилпреднизолоном в сочетании с приёмом внутрь циклофосфамида, на фоне которой было отмечено уменьшение лихорадки, отёков и протеинемии. Состояние стабилизировалось, патология почек не прогрессировала. Авторы считают, что это описание первого случая мембранозной нефропатии, обусловленной саркоидозом у ребёнка (Dimitriades C. et al., 1999).

В муниципальный госпиталь Хамаока (Шизуока, Япония) был госпитализирован 65-летний мужчина с жалобами на боль в левой нижней части живота и жажду. При поступлении у него были обнаружены камни в почках, почечная недостаточность (мочевина крови 73 мг/дкл, креатинин 4,4 мг/дкл) и гиперкальциемия (13,2 мг/дкл). Рентгенография и РКТ органов грудной клетки выявили увеличение и кальцинацию лимфатических узлов корней лёгких, утолщение междолевой плевры в обоих лёгких. При гистологическом исследовании образцов, полученных при трансбронхиальной биопсии лёгких, были выявлены неказеифицирующие эпителиоидноклеточные гранулёмы. Уровень паратиреоидного гормона был нормальным, данных за злокачественное новообразование не было, что позволило поставить диагноз саркоидоз. Больному была проведена экстракорпоральная литотрипсия, трансуретральная литотомия, вливания солевых растворов, был назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут. Это уменьшило гиперкальциемию и степень почечной недостаточности. После выписки лечение преднизолоном было продолжено, спустя 1 месяц доза гормона была снижена до 15 мг/сут. В это время у больного развилась одышка, отёк лица и стоп. Он вновь был госпитализирован для лечения застойной сердечной недостаточности. Несмотря на интенсивную терапию он скончался при явлениях тяжёлой желудочковой тахикардии. Аутопсия выявила саркоидоз сердца (Nagayama M., Chida K., 1999).

В Накано (Япония) наблюдалась 49–летняя женщина, у которой был диагностирован саркоидоз на основании двусторонней лимфаденопатии корней лёгких, биопсии лёгких, повышения в сыворотке крови уровня кальция и креатинина. Биопсия почек обнаружила признаки интерстициального нефрита и неказеифицирующие эпителиоидноклеточные гранулёмы, а также участки мембранозной трансформации. Лечение преднизолоном привело к нормализации уровня креатинина, АПФ и кальция в сыворотке крови, а также — бета–2–микроглобулина в моче. Однако по окончании лечения все эти признаки возобновились. По мнению исследователей — это был редкий случай одновременного развития мембранозной нефропатии и гранулёматозного интерстициального нефрита (Toda T. et al., 1999).

В медицинском центре Альберта Эйнштейна (Филадельфия, США) наблюдали двух чернокожих женщин с саркоидозом почек, подтверждённых биопсией. У обеих развилась тяжёлая почечная недостаточность. Лечение высокими дозами глюкокортикоидов вначале привело к улучшению, но затем почечная недостаточность усилилась, что потребовало гемодиализа. То есть преднизолон далеко не всегда предотвращал прогрессирование процесса (Tsiouris N. et al., 1999).

В Новой Зеландии в госпитале церкви Христа было проведено исследование, посвящённое определению группы больных, обращающихся к нефрологам, у которых может быть диагностирован саркоидоз, оценке вероятных причин вовлечения в процесс почек и эффективности лечения. Для этого был проведён ретроспективный анализ компьютерной базы данных. Было выявлено 19 белых больных (15 мужчин), средний возраст которых составлял 45 лет, а длительность наблюдения от 4 до 26 лет (в среднем 9,3 года). Наиболее частым проявлением была острая почечная недостаточность (у 11) во время весны или лета (14). Во всех случаях имелись системные признаки заболевания. Средний уровень креатинина плазмы крови составил 0,52 ммоль/л, а кальция — 3,01 ммоль/л. Гиперкальциемия была у 60%. 7 больным была проведена биопсия почек, была выявлена преобладающая канальцевая атрофия и интерстициальный фиброз. Выраженный гранулёматоз был у 2. Во всех случаях применение стероидов дало хороший результат. Средний уровень креатинина плазмы крови стал 0,17 ммоль/л. Попытка отойти от стероидов была предпринята во всех случаях, только 5 из которых увенчались успехом. У остальных 14 в среднем через 5 месяцев наступило обострение. Поддерживающая доза в среднем составляла 7,6 мг/сутки. Авторы работы полагали, что саркоидоз вызывал дисфункцию почек вследствие нарушения метаболизма кальция. Они отмечали, что кортикостероиды — эффективное средство лечения саркоидоза почек, но ввиду высокой частоты рецидивов требовались длительные курсы лечения (Jose M.D. et al., 1999).

Практической ценностью обладает следующая информация. Когда гиперкальциемия проявляет себя образованием камней в почках, следует оценивать активность паратиреоидного гормона. Выявление гиперпаратиреоидизма важно для предотвращения последующего образования камней и для того, чтобы избежать осложнений в других органах и системах, вызванных высоким уровнем сахара в крови. Камни у больных с гиперпаратиреоидизмом часто содержат соли апатитов в дополнение к оксалату кальция, поскольку избыток паратиреоидного гормона приводит к канальцевому ацидозу в почках. Камни, которые встречаются при саркоидозе — другом состоянии, сопровождающемся гиперкальциемией, обычно представляют собой чистый оксалат кальция. Согласно мнению сотрудников медицинской школы университета Корнелл (Нью Йорк, США), избыточная продукция 1,25–дигидроксивитамина D приводит к кишечной гиперабсорбции кальция и вторичной гипероксалатурии (Rodman J.S. et al., 2000).

В административном медицинском центре ветеранов (Вашингтон, США) находились 2 больных саркоидозом с гранулёматозным интерстициальным нефритом и постинфекционным гломерулонефритом. У обоих пациентов была тяжёлая протеинурия, гематурия и почечная недостаточность. Гистологическое исследование почек подтвердило интерстициальный нефрит и клубочковые изменения, характерные для пролиферативного гломерулонефрита, субэпителиальными горбоподобными отложениями, выявленными при электронной микроскопии. В анамнезе у одного из них была пневмония, у другого был повышен титр ASO. Стероидная терапия привела у обоих к снижению протеинемии и азотемии. Сообщения о «постинфекционном» или диффузном пролиферативном гломерулонефрите у больных саркоидозом редки. Авторы не встречали ранее работ, посвящённых сочетанию саркоидного интерстициального нефрита и постинфекционного гломерулонефрита. Следовательно, у больных саркоидозом может быть самостоятельный гломерулонефрит с нарушением функции почек (Michaels S. et al., 2000).

По мнению британских ревматологов наиболее часто встречающаяся при саркоидозе проблема с почками – это гиперкальцийурия, ведущая к нефрокальцинозу и нефролитиазу. Гранулематозная инфильтрация почек может привести к диффузному интерстициальному нефриту, на это не главная причина отказа почек. Поражение клубочков при саркоидозе редко. Они описали 33-летнюю афро-карибскую женщину, у которой за 2 месяца до обращения начались головные боли и затуманенное зрение. Её артериальное давление было 240/130, а фундоскопия показала IV степень гипертензивной ретинопатии. При дообследовании была диагностирована почечная недостаточность (Gurmin V. et al., 2002).

Французские нефрологи описали случай саркоидоза с преимущественным поражением почек саркоидозом. Почечная недостаточность разрешилась при проведении стероидной терапии. Клинические проявления были необычными — лёгкие поражены не были, но был лимфатический отек кожи (Labaye J. et al., 2003).

Интернисты из медицинской школы университета Акита опубликовали следующий случай. У 53-летнего мужчины развилась хроническая почечная недостаточность в течение прогрессирующего течения саркоидоза. Биопсия почки выявила наличие гомогенных отложений, окрашиваемых красителем конго-рот, в субэндотелиальном пространстве стенок клубочковых капилляров и стенок артерий. При электронной микроскопии в отложениях были выявлены амилоидные фибриллы. Иммунохимически было показано положительное окрашивание на амилоидный протеин (АА). Лечение преднизолоном дало слабый ответ с последующим ухудшением функции почек, потребовавшим применение гемодиализа. Авторы предположили, что опубликовано всего 5 случаев гистологически доказанного амилоидоза почек, сопровождавшего саркоидоз. Прогноз у таких пациентов крайне плохой. Амилоидоз АА-типа следует рассматривать, как редкое почечное осложнение при длительно текущем саркоидозе (Komatsuda A. et al., 2003). Поражение почек при саркоидозе не типично (<2%) и может происходить и без поражения лёгких, что затрудняет диагностику. Авторы отмечали, что саркоидоз почек является серьёзной дифференциально-диагностической проблемой (Carmichael P., O'Donnell J.P., 2003).

Результаты собственных исследований. Согласно ретроспективному анализу медицинской документации ультразвуковое исследование почек было назначено 375 (45,1%) больным саркоидозом, воспаление мочевыводящей системы было обнаружено у 14 (3,7%), наличие песка или камней – у 69 (18,4%), признаки мочекаменного диатеза – у 167 (44,5%). Согласно исследованиям больных саркоидозом, обследованных в межрегиональном клинико-диагностическом центре, песок в почечных лоханках был диагностирован у 40,9% пациентов, конкременты — у 6%, изменения паренхимы почек — у 1,2%.

Глава 18. Саркоидоз костей, суставов и мышц

из которой становится очевидным, что среди больных ревматоидным артритом, фибромиалгией и другими заболеваниями опорно-двигательной системы вполне может быть немало случаев недиагностированного саркоидоза…

А. А. Визель

Поражение суставов при саркоидозе входит в симптомокомплекс синдрома Лёфгрена. Однако не всегда поражение суставов протекало типично. Поражение суставов при остром саркоидозе достигает 88%. Чаще всего артриты возникают в коленях и локтях, поражается сразу несколько суставов, которые умеренно болезненны, подвижны и нередко сопровождаются узловатой эритемой. Клинические проявления исчезают в течение нескольких недель, хронические или эрозивные изменения крайне редки и всегда сопровождают системные проявления саркоидоза. Для диагностики важно провести сцинтиграмму с цитратом галлия-67 и измерить уровень АПФ в крови. Результаты синовиальной биопсии неспецифичны и нечувствительны, нередко бывает необходима открытая биопсия. Следует помнить, что при саркоидозе весьма часты спонтанные регрессии (Marvisi M., 1998).

В 1981 году был описан случай хронического саркоидозного артрита без признаков поражений других органов и систем. Болезнь очень напоминала ревматоидный артрит и потому саркоидоз был диагностирован, спустя 20 лет после выявления артрита, когда появились сухой кератоконъюнктивит и фиброз базальных отделов лёгких (Feldman C., 1981).

Синовиит флексора при саркоидозе без поражения костей или саркоидного дактилита встречается редко. В Париже наблюдали пациента с артралгией колен и лодыжек. Первичный диагноз — ревматоидный артрит — оказался неверным. Была проведена хирургическая синовэктомия для облегчения болезненной компрессии срединного нерва, вызванной синовиитом. Правильный диагноз был поставлен на основании гистопатологического исследования, выявившего неказеифицирующие эпителиоидные гранулёмы. В пользу этого диагноза были отрицательная туберкулиновая проба и повышенный уровень АПФ сыворотки крови. После иссечения синовиальной оболочки и лечения колхицином рецидива синовиита не было, но артралгия сохранялась (Bleton R. et al. ,1991).

В Норвегии при проведении 2-летнего проспективного исследования больных с признаками вероятного реактивного артрита в 9% случаев был диагностирован острый саркоидозный артрит. Ежегодно в Осло выявлялось в среднем 2,9 случая саркоидозного артрита на 100 тыс. населения в возрасте от 18 до 60 лет. Чаще всего это заболевание проявляло себя весной. Во всех случаях поражение суставов было двусторонним и сопровождалось двусторонней аденопатией корней легких, в 59% была триада, включавшая узловатую эритему, артрит и поражение легких. При последующем наблюдении в течение 104 недель (более 2 лет) произошла полная ремиссия артрита во всех 17 наблюдавшихся случаях. Продолжительность артрита составляла в среднем 11 недель (от 2 до 107). Erythema nodosum во всех случаях была умеренной и незначительной. Авторы отметили, что артрит при саркоидозе имеет доброкачественное течение. Они подчеркнули также, что сочетание двустороннего поражения голеностопных суставов, узловатая эритема и двустороння лимфаденопатия на обычной рентгенограмме патогномоничны для саркоидоза (Glennas A. et al., 1995). Финские исследователи указывали на тот факт, что хотя острый саркоидный артрит не приводит к деструкции суставов, мышечно-скелетные боли достаточно типичны для этого заболевания, а артрит носит рецидивирующий характер. Кортикостероиды эффективно контролируют симптомы саркоидоза, однако рецидивы гораздо чаще встречаются после их применения, нежели после спонтанной ремиссии (Pettersson T., 1998).

Финские авторы так описывали суставной саркоидоз. Скелетно–мышечные проявления саркоидоза включают в себя острый и хронический артрит, мышечный и костный саркоидоз. В некоторых популяциях острый саркоидоз проявляется системными симптомами, полиартритом и узловатой эритемой (синдром Лёфгрена). Erythema nodosum часто вместе с суставными симптомами может сопровождать и другие болезни, включая инфекции, реакции на лекарства и другие состояния. Диагноз саркоидоза должен быть основан на биопсии тканей, однако больным с типичным синдромом Лёфгрена может и не потребоваться биопсия. Нестероидные противовоспалительные препараты обычно облегчают симптомы саркоидозного артрита и суставные симптомы, сопровождающие узловатую эритему. Кортикостероиды могут потребоваться для контроля за симптомами при тяжёлом остром и хроническом артрите (Pettersson T., 2000).

По данным учёных из Канзас Сити (США) первая перепись (регистрация) детей, больных саркоидозом, была проведена в 1991 году. В последующие 5 лет 23 врачами из 14 стран было зарегистрировано ещё 53 больных. У 9 больных был полиартрит, у 38 из 44 — персистирующий артрит. Среди больных с персистирующим полиартритом артрит в начале заболевания был у 16 из 38 (Lindsley C.B. et al., 2000).

Индийские клинические иммунологи провели ретроспективный анализ случаев изменений со стороны суставов у больных саркоидозом в 1990–1999 гг. – 29 больных (15 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 15 до 67 лет (медиана 44 года) с суставным синдромом (биопсия у 20 больных). У 25 больных был артрит. У 15 больных был хронический артрит (более 6 месяцев). Синдром Лёфгрена был в 7% случаев. Острый артрит был эпизодическим (4 случая), чаще встречался у мужчин (М/Ж=9/5), преимущественно поражал суставы нижних конечностей и был сходным с реактивным артритом. Хронический артрит чаще был у женщин (М/Ж = 1:2) и проявлялся симметричным поражением суставов рук, чем напоминал ревматоидный артрит. При остром артрите встречались внесуставные проявления, такие как нейропатия и общие симптомы. Пятна на коже, спленомегалия и интерстициальные изменения в лёгких встречались при хроническом артрите. В среднем через 12 месяцев в 10 из 14 случаев острого артрита и в 5 из 15 хронического артрита наступила полная ремиссия, тогда как в 2 и 9 случаях, соответственно, была лишь частичная ремиссия суставного синдрома. Авторы отметили суставной синдром, как раннее проявление саркоидоза, напоминающее реактивный или ревматоидный артрит. Они подчеркнули необходимость комбинации стероидов с иммуносупрессивными агентами при хроническом саркоидозном артрите (Govindarajan V. et al., 2001).

Хронический саркоидный артрит редок, обычно это не деструктивная артропатия по типу моно, олиго или полиартрита. Могут поражаться колени, лодыжки, плечи, запястья и мелкие суставы кистей. Одновременно возможно поражение кожи, глаз, экзокринных желез (слюнных и слёзных), а также других тканей. Итальянские ученые наблюдали 77-летнюю женщину с ринофарингитом и носовыми кровотечениями в анамнезе и хроническим ларингитом с юности, сухостью рта и языка, эритематозными, инфильтративными изменениями на лбу, затылке и шее, фиолетовыми изменениями в области левого глаза и на носу, дистрофией кожи рук в течение последних 30 лет. Она перенесла операцию по поводу перелома бедра с переливанием крови 14 лет тому назад. Затем у неё развился полиартрит мелких суставов рук (II, III и IV правых межфаланговых дистальных суставов, I, III и V левых межфаланговых дистальных суставов; III и V с обеих сторон межфаланговых проксимальных суставов), колен, предплюсневых суставов, суставов пальцев стоп и левого локтя. За 6 лет до этого у неё был выявлен хронический вирусный гепатит С. В течение последних 5 лет у неё был продуктивный кашель, дисфония, одышка в покое, лихорадка, кефалия и астения. Лабораторные исследования выявили лейкопению, присутствие вируса гепатита С, подъем уровня трансаминаз и криоглобулинемию. По мнению итальянских учёных вирус гепатита С может участвовать в этиопатогенезе ревматических болезней, лёгочного фиброза и, более того, может способствовать возникновению и прогрессированию саркоидоза (Cossu A. et al., 2002).