Визель А. А., под ред. - Саркоидоз: от гипотезы к практике

Бериллиоз — заболевание, первично поражающее лёгкие, возникающее при вдыхании пылей и паров, содержащих бериллий. Хронический бериллиоз — профессиональный гранулёматоз, сходный с саркоидозом. Он возникает после длительного контакта с бериллием у генетически предрасположенных людей. Диагноз подтверждают обнаружением гранулём в трансбронхиальном биоптате при соответствующих эпидемиологических и клинических данных. Специфического лечения не существует, однако хороший эффект даёт назначение кортикостероидов. Поскольку эти препарты обладают побочным эффектом, лечение показано только больным с выраженными симптомами или снижением функции лёгких (Saber W. et al., 2000).

Клинические признаки саркоидоза и хронического бериллиоза (Rossman M.D., Kreider M.E., 2003).

Глава 26. Лечение саркоидоза,

в которой мы постарались представить все аспекты лечения саркоидоза, и из которой следует, что при его лечении встречается больше проблем, чем их решений…

А.А. Визель, М.Э. Гурылёва, Е.А. Визель

До настоящего времени нет согласия в вопросе о сроках начала, длительности и медикаметозной терапии саркоидоза. Наиболее часто авторы сходятся в следующей позиции: лечить саркоидоз необходимо при поражении жизненно важных органов (сердце, нервная система, глаза) и при выраженном погрессировании процесса (нарастание изменений при лучевом обследовании, снижение диффузионной способности лёгких, вовлечение в процесс новых органов и систем). При бессимптомном течении, при компенсированном состоянии пациента без прогрессирования можно оставить больного без лечения при тщательном наблюдении

Подходы к лечению саркоидоза очень разнообразны, они отражают неоднозначность понимания этиологии и патогенеза этого заболевания, основываются на гипотезах и метаанализе накопленных сведений, то дополняют, то противоречат друг другу, — иными словами, в полной мере на примере одного заболевания отражают процессы накопления и использования знаний, характерные для медицины в целом. Рассмотрим вопросы лечения саркоидоза, исходя из тех предпосылок, которыми руководствуются авторы, их предлагавшие и применявшие.

Концепция подавления гранулёматозного воспаления.

Глюкокортикоиды. В упрощённом варианте понимание патогенеза саркоидоза следующее. Саркоидная гранулёма образуется в ответ на персистирующий и вероятно мало деградирующий антигенный стимул, который индуцирует локальный клеточный Th1–типа иммунный ответ с олигоклональным паттерном; эти клетки имеют склонность к экспрессии генов (– и (-цепей различных участков рецепторов Т–клеток (TCR). Вследствие хронической стимуляции макрофаги выбрасывают медиаторы воспаления — цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, IL-l5, TNF-(, IFN-(, GM-CSF) и хемокины (RANTES, MIP-l(, IL-l6) локально, что приводит к скоплению Th1-клеток в месте развития воспаления и способствует образованию гранулёмы и повреждению лёгкого (ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999). Применение препаратов, подавляющих клеточные иммунные реакции при саркоидозе, своей целью ставит подавление неконтролируемого гранулёматозного воспаления. Исходя из этой, наиболее распространенной точки зрения основу лечения саркоидоза составляют системные глюкокортикостероиды (ГКС), которые используются в лечении саркоидоза около 50 лет.

Классик отечественного учения о саркоидозе академик А.Г.Хоменко рекомендовал назначать 20–40 мг преднизолона 2–3 месяца, затем постепенное снижение дозы в течение 3—4 мес. по 1/4 таблетки в течение 4 дней (на 5 мг каждые 2 недели), затем —поддерживающие дозы 5—10 мг от нескольких месяцев до 1—1,5 лет (Хоменко А.Г. и др., 1999). В последних рекомендациях для врачей НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова (Борисов С.Е. и соавт., 2003) рекомендовано применять преднизолон per os ежедневно или через день с начальной дозы 0,5 мг/кг/сут со снижением по 5 мг в 6-8 недель в течение 36-40 недель. В схемы лечения включают также делагил и альфа-токоферол. Мнение о дозировке гормонов варьирует. Создатель Всемирной ассоциации по саркоидозу Джианфарнко Риззато считал, что для лучшего прогноза заболевания начальный курс лечения лучше проводить невысокими дозами преднизона — около 10 мг в сутки (Rizzato G. et all., 1998), тогда как наши башкирские коллеги стоят на позициях пульс-терапии (5 мг/кг внутривенно с переходом на прием per os 0,5 мг/кг (Аминева Л.Х., 1999). По мнению большинства исследователей для достижения стабильного клинического эффекта и снижения частоты рецидивов длительность применения гормонов должна составлять не менее 9-10 месяцев (Добош К.В., 1999). Результаты наблюдения в течение 20 лет за 2840 пациентами в РМАПО МЗ РФ и ЦКБ МПС РФ (Москва) показали, что применение преднизолона короткими курсами (до 4 месяцев) приводит к реактивации процесса в 79% случаев (Дауров Б.И., 2004).

Сотрудник отделения пульмонологии и неотложной терапии медицинского университета Южной Каролины (Чарлестон, США) Марк Джудсон предложил в применении кортикостероидов выделять 6 фаз: 1) начальная доза для контроля за воспалением; 2) снижение до поддерживающей дозы, которая продолжает подавлять воспаление, 3) но лишена многих токсических эффектов; 4) продолжение снижения дозы гормонов до принятия решения об их полной отмене; 5) отмена кортикостероидов; 6) наблюдение за возможным появлением рецидива без лечения; лечение рецидивов (Judson M.A., 1999).

Точка зрения о времени применения, показаниях к их применению за последнее время существенно изменилась. Если ранее при выявлении саркоидоза почти сразу применяли преднизолон с химиопрофилактикой изониазидом (Бурухина Л.В. и др., 2002), то в настоящее время всё больше данных за то, что применение системных кортикостероидов показано только при прогрессирующем, тяжёлом саркоидозе, сопровождающемся выраженными симптомами лёгочной и внелёгочной локализации. Реакция на преднизолон становится очевидной в течение 4-12 недель. Если у больного нет реакции на системные кортикостероиды спустя 3-4 месяца лечения, то продолжение его применения нецелесообразно (Baughman R.P. et all., 1998). Джеральд Джеймс –– один из всемирных корифеев в вопросах интерстициальных заболеваний органов дыхания –– достаточно давно заметил, что показаниями к лечению при саркоидозе являются поражение глаз, нарастающее ухудшение рентгенологической картины, одышки, постоянная гиперкальцийурия, обезображивающие поражения кожи, неврологическое поражение и нарушения функции желёз (James D.G., 1967). Доказано, что ГКС могут приводить к временной ремиссии гранулёматозных изменений, но не влияют на формирование фиброза. Их влияние на естественное течение болезни носит временный характер, хотя может защищать некоторые жизненно важные органы от поражения (Fanburg B.L., 1979). Следует вспомнить и А.Г.Хоменко, который писал, что больных саркоидозом с впервые выявленными ограниченными изменениями ВГЛУ и легких и нормальной ФВД можно не лечить и наблюдать в течение 1 года (Хоменко А.Г. и др., 1996). Назначение ГКС вскоре после выявления саркоидоза даёт наиболее вероятно плохие отдалённые результаты, чем пользу; у лиц с саркоидозом средней продолжительности их эффект близок к нейтральному, и только больные с прогрессирующим хроническим саркоидозом хорошо реагируют на это лечение по данным наблюдений средней продолжительности (Reich J.M., 2003). Завершая обсуждение системных стероидов необходимо напомнить о многообразии и серьёзности побочных эффектов при назначении системных ГКС, которые необходимо сопоставить с проявлениями самого саркоидоза.

Ингаляционные ГКС можно отнести пока к препаратам, требующим изучения. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения ингаляционных и системных кортикостероидов при саркоидозе II стадии и выше (Илькович М.М. и др., 1999). Однако по критериям доказательной медицины рекомендовать ингаляционную терапию ГКС в качестве базисного лечения этого заболевания преждевременно (Milman N., 1998).

Иммунодепрессанты и цитостатики. Метотрексат –– цитотоксический агент, антагонист фолиевой кислоты с противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами –– в малых дозах (5-15 мг 1 раз в неделю в течение 6-24 месяцев) является хорошо переносимым лекарственным средством, способным снижать дозы стероидов у больных с хронически текущим саркоидозом (Lower E.E., Baughman R.P., 1995). При тяжёлом саркоидозном ирите у детей еженедельное применение меторексата по 7,25–12,5 мг/м2 per os в среднем в течение 28,8 месяцев позволило взять под контроль воспаление, снизить дозу глюкокортикоида (Shetty A.K. et al., 1999). В литературе имеется много описаний отдельных клинических случаев успешного применения метотрексата при рефрактерном к ГКС саркоидозе. В нашей клинике несравнительное контролируемое применение метотрексата у 4 больных показало его высокую эффективность и безопасность у 3 пациентов с хронически текущим саркоидозом II-III стадии. Наш опыт применения метотрексата в дозе 10-20 мг в неделю позволяет говорить о достаточной безопасности и эффетивности этого препарата при хронических формах системного саркоидоза и у больных с артериальной гипертензией, ожирением и/или сахарным диабетом, которым гормоны коры надпочечников не показаны.

В клинике изучается и продолжается пилотное клиническое применение при саркоидозе как самостоятельных средств, так и для снижения дозы ГКС таких препаратов, как азатиоприн (аналог пуринов, цитостатик и иммунодепрессант), циклофосфамид (антинеопластический препарат с сильным иммуносупрессивным действием), противоопухолевое средство алкилирующего действия хлорамбуцил, иммунодепрессант с избирательным действием на Т-лимфоциты циклоспорин, иммунодепрессант микофенолат мофетил –– морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты, продуцируемой Penicillium stoloniferum (Fazzi P., 2003).

Лучевая терапия. В онкорадиологическом отделении клиники Кливленда (Огайо, США) проходили лечение 3 больных с нейросаркоидозом. Это позволило им рекомендовать облучение головы в качестве метода лечения рефрактерного к стероидам нейросаркоидоза. Они отметили, что возможно даже низкие дозы облучения могут быть достаточны (Kang S., Suh J.H., 1999).

Противомалярийные препараты. Хлорохин (делагил) и гидроксихлорохин (плаквенил) академик А.Г.Хоменко относил к малым иммунодепрессантам и рекомендовал назначать больным саркоидозом по 0,25 г 2 раза в день в течение 2—3 мес. самостоятельно или в сочетании с преднизолоном (Хоменко А.Г. и др., 1999). По мнению исследователей из университета МакГилла (Квебек, Канада) при использовании 750 мг хлорохина в день, снижении на 250 мг каждые 2 месяца и сохранении поддерживающей дозы 250 мг/день можно достичь как клинического эффекта, так и уменьшить число рецидивов (Baltzan M. et all., 1999). Было показано, что хлорохин и гидроксихлорохин особенно эффективны при кожных проявлениях, неврологическом поражении и гиперкальциемии, связанной с саркоидозом (Fazzi P., 2003), однако они могут вызвать необратимые поражения зрения, что требует постоянного контроля офтальмолога (Belfer M.H., Stevens R.W., 1998).

Средства, влияющие на фактор некроза опухолей (TNF-альфа). В концепцию необходимости подавления гранулёматозного воспаления укладывается применение препаратов, подавляющих выработку и выброс TNF-альфа –– ключевого цитокина, участвующего в формировании гранулёмы при саркоидозе (Ziegenhagen M.W. et all., 2000; Визель А.А. и др., 2003). В течение последних 5-7 лет это направление интенсивно разрабатывается, идёт накопление клинических данных по таким препаратам, как пентоксифиллин и талидомид, и моноклональным антителам –– этанерцепт и инфликсимаб (Baughman R.P., Lynch J.P., 2003).

Эффективность талидомида представлена чаще всего в описаниях отдельных случаев. В контролируемом исследовании при лечении 14 больных с рефрактерным к традиционной терапии саркоидозом с тяжёлыми кожными проявлениями талидомид проявил себя как препарат, способный заменить ГКС (Baughman R.P. et all., 2002). При лечении 12 больных с кожным саркоидозом талидомидом (100-200 мг/день) изменения регрессировали в течение 1–5 месяцев, в среднем в течение 2-3 месяцев, у 10 больных. Среди них у 4 ответ был полным, у 6 –– частичным, у 2 регрессии не было (Nguyen Y.T. et al., 2004). Немецкие неврологи показали эффективность лечения низкими дозами талидамида (50 мг в день) 36-летнего мужчины с резистентным к лечению саркоидозом с длительно существующей контрактурой, миопатией, поражением кожи и изменениями в лёгких (Walter M.C. et al., 2003).

Несравнительное исследование влияния пентоксифиллина на макрофаги у 14 больных с активным лёгочным саркоидозом показало перспективность его применения как для снижения дозы, так и для замещения кортикостероидов (Tong Z.H. et all., 2003). Пентоксифиллин один или в сочетании с малыми дозами кортикостероидов позволял достичь значительного улучшения в респираторной функции пациентов с лёгочным саркоидозом (Fazzi P., 2003). Наш первый опыт применения пентоксифиллина у 37 больных с вновь выявленным внутригрудным саркоидозом I-II стадии в амбулаторных условиях свидетельствовал об эффективности у 72% пациентов (Nasretdinova G.R. et all. 2002). К 2004 году опыт применения пентоксифиллина при амбулаторном лечении саркоидоза органов дыхания достиг 70 случаев. 14 больных прервали лечение ввиду побочных реакций (тошнота, головокружение). У 56 больных произошло клиническое улучшение в 71,4%, уменьшение внутригрудной лимфаденопатии — в 71,8%, достоверное улучшение диффузионной способности лёгких и рост процента лимфоцитов в периферической крови. Клиническая эффективность сочетания пентоксифиллина с витамином Е была снижена при хроническом течении саркоидоза, а также у больных, получавших ранее системные ГКС или противотуберкулёзные препараты. Для включения пентоксифиллина в рекомендации по лечению саркоидоза необходимо проведение мультицентрового сравнительного исследования.

Инфликсимаб позволял достичь хороших результатов у больных с хроническим резистентным лёгочным саркоидозом и внелёгочными процессами, резистентными к кортикостероидной и цитотоксической терапии (Fazzi P., 2003). Получены обнадёживающие результаты, сопоставимые с эффектом ГКС, однако требуется накопление доказательной базы знаний.

Этанерцепт (Etanercept) является димерным белковым соединением, которое специфически связывает TNF-альфа, делая его биологически не активным. Учёные из клиники Мейо (Рочестер, США) провели изучение этанерцепта при лечении прогрессирующего лёгочного саркоидоза II и III стадии в проспективном, открытом исследовании (фаза 2). Был сделан вывод о том, что этанерцепт недостаточно эффективен при саркоидозе, что проведение его изучения в большом многоцентровом исследовании в сравнении со стероидами нецелесообразно (Utz J.P. et al., 2003). В то же время ревматологи из Калифорнии отмечали хороший эффект этанерцепта при саркоидозном поражении суставов и кожи (Khanna D. et al., 2003).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) также вполне укладываются в концепцию необходимости влияния на воспаление. Они рекомендованы для лечения острых артритов и миалгии во время синдрома Лёфгрена, но не играют никакой роли при прогрессирующем легочном саркоидозе (Baughman R.P. et all., 1998). Однако можно встретить работу одного из классиков, в которой приведено сравнение 20 мг преднизолона, приема оксифенбутазона и плацебо, в которых оба лечебных режима отличались от плацебо даже по данным рентгенографии (James D.G. et all., 1967).

Влияние на гиперкальциемию. Кортикостероиды непосредственно влияют на эти метаболические нарушения. В тех случаях, когда эффект кортикостероидов недостаточен или они вызывают опасные побочные эффекты, препаратами выбора являются хлорохин, гидроксихлорохин и кетоконазол (Sharma O.P., 2000). Кетоконазол (низорал, ороназол) — фунгицидный и антиандрогенный препарат — оказывает дозозависимое влияние на уровень 1,25-дигидрокальциферола у больных саркоидозом с гиперкальциемией, однако влияние этого препарата на гранулематозное воспаление маловероятно (Baughman R.P. et all., 1998).

Экстракорпоральные методы лечения также имеют своей целью влияние на гранулёматозное воспаление. Плазмаферез рекомендован для больных с гормональной зависимостью, плохой переносимостью ГКС, сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-п кишки и др.) по 2-5 процедур с интервалом в 5-8 дней. За сеанс удаляют 110-700 мл плазмы, в качестве замены вводят изотонический раствор хлористого натрия. Эффект обычно стойкий, обусловлен воздействием на иммунологические механизмы гранулематозного воспаления (Озерова Л.В., 1995). Кроме плазмафереза, при лечении больных саркоидозом используются лимфоцитаферез и экстракорпоральная модификация лимфоцитов, суть которой заключается в дробном выделении из 1,5—2 л крови центрифугата, содержащего 0,8—2,5 млрд лимфоцитов, и дальнейшей их инкубации с 30—60 мг преднизолона (из расчета 30 мг преднизолона на 1—1,5 млрд лимфоцитов) в термостате в течение 2 ч при температуре 37°С. Цель метода — создание в малом объеме (300—450 мл) центрифугата очень высокой концентрации преднизолона и за счет этого наиболее полное насыщение рецепторов лимфоцитов кортикостероидами. Кроме этого, данная методика позволяет в процессе проведения операции удалять из кровяного русла до 1 л плазмы. Возмещение жидкости осуществляется физиологическим раствором или реополиглюкином. Курс лечения состоит из 3 процедур с интервалом 7 дней (Романов В.В., 2001).