Маколкин В.И., Овчаренко С.И. - Внутренние болезни

Осложнения. Течение эритремии осложняют: 1) сосудистые тромбозы (мозговых, коронарных, периферических артерий); 2) геморрагический синдром: кровотечения после малых оперативных вмешательств (экстракция зуба), из сосудов пищеварительного тракта, геморроидальных узлов, что обусловлено плохой ретракцией кровяного сгустка вследствие изменения функциональных свойств тромбоцитов; 3) эндогенная урикемия и урикурия (вследствие повышенной гибели клеток на ядерных предстадиях их созревания), что проявляется симптомами мочекаменной болезни и подагрического артрита.

Исходами болезни являются ситуации, указанные в III стадии течения болезни (миелофиброз, хронический миелолейкоз, острый лейкоз, анемия).

Диагностика. Эритремию можно заподозрить у лиц с наличием стойкого эритроцитоза в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом, тромбоци-тозом при отсутствии заболеваний (или состояний), которые могли бы вызвать эритроцитоз.

Диагностическими критериями эритремии (в развернутой стадии) являются:

• увеличение числа эритроцитов в крови (более 61О12/л у мужчин и5,71012/л у женщин); 

• увеличение содержания НЬ (более 177 г/л для мужчин и более172 г/л для женщин); 

• увеличение показателей гематокрита (52 % для мужчин и 48 % дляженщин); 

увеличение массы циркулирующих эритроцитов; лейкоцитоз более 12109/л (при отсутствии явных причин для появления лейкоцитоза); тромбоцитоз более 400-109/л; увеличение абсолютного числа базофилов в крови; увеличение селезенки; нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92 %); трехростковая пролиферация в костном мозге (по данным трепано-биопсии) с вытеснением из него жира; • нормальное содержание эритропоэтина в крови.

Затруднения в постановке диагноза обусловлены развитием так называемого симптоматического эритроцитоза при целом ряде заболеваний. Выделяют абсолютные и относительные симптоматические эритроцитозы. При абсолютных эритроцитозах отмечаются увеличение массы циркулирующих эритроцитов и повышенный эритропоэз. Для относительных эрит-роцитозов характерны уменьшение объема циркулирующей плазмы и постоянство массы циркулирующих эритроцитов.

Причины развития симптоматических эритроцитозов: 1) генерализованная тканевая гипоксия (легочная патология, заболевания сердца, гемоглобинопатии, ожирение и т.д.); 2) паранеопластические реакции (опухоли почек, опухоли коркового и мозгового вещества слоя надпочечников, гипофиза, яичников, сосудистые опухоли, опухоли других органов); 3) ишемия почек (стеноз почечной артерии, гидронефроз, поликистоз и другие аномалии почек); 4) неустановленные причины (заболевание ЦНС, портальная гипертензия).

Относительные эритроцитозы наблюдаются при эксикозах (обезвоживание вследствие поноса, рвоты, повышенной потливости и др.). Дифференциальная диагностика основывается на учете всей клинической картины. В сложных случаях необходимо исследовать содержание эритропоэти-на в крови; при эритремии оно повышается.

Формулировка развернутого клинического диагноза включает сведения: 1) о стадии заболевания; 2) о наличии осложнений; 3) о фазе процесса (обострение или ремиссия); 4) о наличии выраженных синдромов (портальная гипертензия, артериальная гипертензия и пр.).

Лечение. Весь комплекс лечебных мероприятий при эритремии представлен в табл. 15.

Таблица 15. Комплекс лечебных мероприятий при эритремии

В развернутой стадии болезни при наличии плеторического синдрома, но без лейко- и тромбоцитоза применяют кровопускания как самостоятельный метод терапии. Извлекают по 400 — 500 мл крови за один раз через день (в условиях стационара) или через 2 дня (в условиях поликлиники). Для профилактики тромбозов (развивающихся в результате кровопускания) назначают ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5— 1 г/сут накануне и в день кровопускания, а также в течение 1 — 2 нед после окончания кровопусканий. Кроме ацетилсалициловой кислоты, назначают и другие дезагреганты — дипиридамол (курантил), тиклоридин (тиклид), трентал одновременно с аспирином. Перед кровопусканием целесообразно ввести внутривенно 400 мл реополиглюкина, а также 5000 ЕД гепарина (через иглу Дюфо). При плохой переносимости кровопусканий, наблюдаемой у лиц с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, ограничиваются эксфузией 300 мл (2 раза в неделю). При кровопусканиях необходимо снизить гемоглобин до 150 г/л, а показатель гематокрита до 42 — 47 %.

Если кровопускания недостаточно эффективны, а также при формах болезни, протекающих с панцитозом и спленомегалией, назначают цитостатическую терапию. Возраст больных более 55 лет расширяет показания к применению цитостатиков. Косвенными показаниями к цитостатической терапии являются и другие признаки миелопролиферативного синдрома (зуд), а также тяжесть заболевания, висцеральные сосудистые осложнения (инсульт, инфаркт миокарда), истощение.

Противопоказаниями к цитостатической терапии являются молодой возраст больных, рефрактерность к лечению на предыдущих этапах, а также чрезмерно активная в прошлом цитостатическая терапия из-за опасения перехода заболевания в фазу анемии. Эффект цитостатической терапии следует оценивать через 3 мес после окончания лечения; это объясняется тем, что продуцированные до лечения эритроциты живут в среднем около 2 — 3 мес. Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше, соответственно срокам их жизни. Критерием эффективности цитостатической терапии является достижение гематологической ремиссии (полной, когда все показатели крови нормализуются, или частичной, при которой остается несколько повышенным количество эритроцитов, лейкоцитов и/или тромбоцитов).

Из цитостатических препаратов на первом этапе обычно назначают гидроксимочевину (гидреа) под контролем периферической крови (1 раз в 2 нед). Препарат обладает незначительным мутагенным эффектом: под его воздействием не отмечено увеличения частоты развития лейкозов. Лечение гидроксимочевиной следует проводить постоянно, так как с точки зрения эффективности этот препарат уступает другим препаратам (алки-лирующим агентам — миелосан, миелобромол и др.) по силе воздействия на эритроидный росток; кроме того, при лечении гидроксимочевиной продолжают кровопускания. Однако если этот препарат не дает достаточного эффекта, то используют группу алкилирующих препаратов. Из всего арсенала препаратов этой группы предпочтение отдается нитрозомочевине (препарат назначается курсами до 1 мес и вводится внутривенно), так как при длительном использовании ранее применявшихся алкилирующих препаратов отмечался несколько более частый исход эритремии в ОЛ. Тем не менее миелосан и миелобромол остаются в арсенале врача при лечении эритремии.

Весьма существенно, что рецидивы заболевания следует лечить тем же цитостатиком, который вызвал ремиссию. Назначение нового препарата должно происходить при неэффективности предшествующего лечения или появлении нового качества болезни (например, развитие ХМЛ).

• На исходы эритремии (миелофиброз, острый лейкоз, хроническиймиелолейкоз) воздействуют согласно принципам лечения этих заболеваний: при миелофиброзе применяют анаболические стероиды,цитостатики и переливания эритроцитной массы; при остром лейкозе показана полихимиотерапия, при хроническом миелолейкозе —цитостатические препараты. 

• Симптоматическую терапию при приступах эритромелалгии проводят с помощью антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловая кислота, индометацин). Артериальную гипертензию, приступы стенокардии ликвидируют в соответствии с правилами лечения этих состояний. 

• При осложнениях эритремии тромбозом сосудов применяют антико-агулянтную и антиагрегантную терапию. 

• Больных эритремией ставят на диспансерный учет с частотой обращения к врачу и назначением анализов периферической крови 1 раз в 3 мес.

Прогноз. При неосложненном течении эритремии продолжительность жизни может достигать 15 — 20 лет (в дальнейшем возникают осложнения). Если же осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы развиваются достаточно рано или же болезнь прогрессирует, продолжительность жизни сокращается. Во всяком случае при прочих равных условиях своевременно начатая терапия удлиняет продолжительность жизни, хотя это наблюдается не во всех случаях.

Профилактика. Радикальных мер предупреждения болезни не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике, заключающейся в динамическом наблюдении за больными и проведении противорецидивной терапии.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — лимфопролиферативное заболевание, при котором наблюдается повышенное образование морфологических зрелых лимфоцитов, являющихся субстратом опухоли.

Однако эти лимфоциты функционально неполноценны, что проявляется в нарушении иммунной системы, повышенной склонности к аутоиммунным реакциям и инфекционно-септическим заболеваниям.

ХЛЛ — наиболее часто встречающийся в практике врача лейкоз; он составляет 30 % от числа всех лейкозов человека. В 95 % случаев ХЛЛ имеет В-клеточное происхождение и только в 5 % случаев Т-клеточное. ХЛЛ никогда не встречается у детей, большинство больных — пожилые люди, при этом мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Имеется наследственно-конституциональная предрасположенность к заболеванию.

Этиология. В происхождении ХЛЛ большое значение имеют наследственная предрасположенность и нарушения иммунологической реактивности. Источник опухоли — клетка-предшественница лимфопоэза. В большинстве случаев субстратом опухоли являются В-лимфоциты, однако в ряде случаев — Т-лимфоциты и 0-лимфоциты.

Патогенез. Выделяют следующие патогенетические особенности ХЛЛ:

1. отсутствуют признаки опухолевой прогрессии (большая редкостьвластного криза в терминальной фазе); 

2. нет выраженного морфологического атипизма опухолевых клетокили он встречается крайне редко при так называемом волосатоклеточномлимфолейкозе, протекающем злокачественно; 

3. нет хромосомных аномалий — цитогенетического критерия злокачественности; 

4. отсутствует связь с мутагенными факторами (в частности, с ионизирующей радиацией); 

5. болезнь развивается в определенных этнических группах, имеетнаследственно-семейный характер; чаще болеют пожилые мужчины; 

6. выявляются расстройства иммунитета (гуморального и клеточного). 

Классификация. В развитии заболевания выделяют три стадии.

• Начальная — умеренная лимфаденопатия, умеренное увеличениеселезенки, характерные изменения периферической крови и костного мозга (лимфоидная пролиферация). 

• Развернутая (выраженные клинико-гематологические проявления) —лимфаденопатия, спленомегалия, типичные изменения периферической крови и костного мозга, иммунные нарушения. 

• Терминальная — истощение, рефрактерность к проводимой терапии, развитие осложнений, выраженная анемия, значительное увеличение лимфатических узлов и селезенки. 

Кроме указанной стадийности заболевания, выделяют следующие клинические варианты ХЛЛ: доброкачественную и прогрессирующую формы болезни. При доброкачественной форме отмечают незначительное увеличение числа лимфоцитов в крови, очаговый (не диффузный) рост лимфоид-ной ткани в костном мозге, невысокое содержание пролимфоцитов. При прогрессирующей форме количество лимфоцитов в крови резко увеличено, в костном мозге имеется диффузная лимфоидная пролиферация.

В зависимости от особенностей клинической картины болезни выделяют следующие варианты ХЛЛ [Воробьев А.И., 1994]:

• опухолевый (периферические лимфатические узлы резко увеличены, плотные, малоподвижные, резко выступают над поверхностьюкожных покровов); 

• селезеночный — в клинической картине доминирует значительноеувеличение селезенки, не свойственное ХЛЛ; 

• костномозговой — все изменения (лимфоидная гиперплазия) локализованы в костном мозге, лимфаденопатия и спленомегалия практически не выражены; 

• «волосатоклеточный» ХЛЛ — при микроскопическом исследованииопределяются лимфоциты с отростками протоплазмы в виде нитей(«волос»). 

Подобное классифицирование позволяет более четко индивидуализировать больных, а также определять рациональную тактику лечения.

Клиническая картина. В клинической картине выделяют два больших синдрома.

Лимфопролиферативный, обусловленный лимфаденопатией, сплено-мегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга:

а) общие симптомы, обусловленные интоксикацией, разрастаниямилейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный зуд, лихорадка,потливость, боли в костях, селезенке и печени); б) увеличение селезенки и печени; в) лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды); г) симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатическихузлов (медиастинальных, мезентериальных); д) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.

Синдром осложнений:

а) гнойно-воспалительных; б) аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия).

Различная выраженность синдромов на тех или иных стадиях болезни, вариант течения ХЛЛ определяют разнообразную клиническую картину. Все это приводит к тому, что на одних и тех же этапах диагностического поиска у больных ХЛЛ можно получить самую разнообразную информацию.

На I этапе диагностического поиска можно не получить никакой информации в начальной стадии развития болезни.

Однако больные обычно достаточно рано сообщают об увеличении поднижнечелюстных и шейных лимфатических узлов, затем подмышечных и паховых. Прогрессирование болезни приводит к их дальнейшему увеличению, что доставляет известные неудобства больному, точно так же, как и тяжесть в левом подреберье, обусловленная увеличением селезенки. Повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, носовые кровотечения, подкожные геморрагии — все эти симптомы появляются в развернутой клинико-гематологической стадии болезни. Повышение температуры тела с преходящей желтухой обычно свидетельствует о развитии аутоиммунного гемолитического криза.

Ухудшение общего состояния (повышение температуры тела, появление кашля с выделением мокроты, болей в боку) возможно и при развитии легочных осложнений. Наконец, сведения, сообщаемые больным о ранее проводившемся лечении (прием лейкерана, хлорбутина в различных дозах), указывают не только на существо заболевания, но и косвенно на его стадию.

На II этапе диагностического поиска можно получить информацию, во многом проясняющую диагностику. Прежде всего обнаруживают увеличенные лимфатические узлы и селезенку (реже увеличение печени). Такие симптомы, как бледность с легким желтушным оттенком кожи, подкожные геморрагии, похудание, прямого диагностического значения не имеют, но их наличие знаменует либо обострение течения ХЛЛ, либо переход болезни в терминальную стадию.

Распространенная лимфаденопатия в сочетании со спленомегалией (часто и с другими симптомами) позволяет предположить ХЛЛ.

Окончательный диагноз можно поставить только на III этапе диагностического поиска. При исследовании периферической крови обнаруживают лейкоцитоз со значительно увеличенным содержанием лимфоцитов (до 80 — 90 %), лимфоциты малого размера с узкой полоской цитоплазмы. Очень характерно появление в мазке телец (теней) Боткина — Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазка неполноценные лимфоциты). При высоком лимфоцитозе можно отметить появление единичных пролимфоцитов, реже — единичных лимфобластов. Распространение лимфоидной ткани в костном мозге может длительно не угнетать продукцию эритроцитов и тромбоцитов. Даже при лейкоцитозе 100109/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Они появляются лишь в терминальной стадии. Если эти симптомы преходящи, то следует думать об обострении лейкемического процесса в рамках развернутой (клинико-гематологической) стадии.

В пунктате костного мозга выявляется увеличенное содержание лимфоцитов (более 30 %). Этот признак является патогномоничным для ХЛЛ. В пунктате селезенки и лимфатического узла 95—100 % клеток составляют лимфоциты, имеются единичные пролимфоциты и лимфо-бласты.

Особенности течения ХЛЛ.

• Склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным появлениемантител к собственным нормальным клеткам — эритроцитам, тромбоцитам (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммуннаятромбоцитопения). Подобные ситуации не связаны с тяжестью течения лейкемического процесса и могут наблюдаться вне периодовобострения лейкоза. Аутоиммунная гемолитическая анемия — частое осложнение, встречается в 15 — 30 % случаев. 

• Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще характеризуется развитием лимфосаркомы; бластный криз встречается очень редко(3 — 4 %). Саркомный рост лимфатических узлов распознают поинтенсивному их увеличению, появлению каменистой плотности,инфильтрации и сдавливанию окружающих тканей (ХЛЛ это несвойственно), сопровождается повышением температуры тела ихарактерной гистологической картиной. 

• Доброкачественная форма ХЛЛ протекает с отсутствием симптомовинтоксикации, нормальными размерами периферических лимфатических узлов или их незначительным увеличением, незначительнымувеличением селезенки, при этом количество лейкоцитов в периферической крови не более 30109/л. Если количество лейкоцитов иувеличивается, то это связано с развитием какой-либо неспецифической инфекции. В костном мозге определяется лишь очаговаялимфоидная метаплазия. Все эти признаки противоположны тому,что имеется при прогрессирующей форме ХЛЛ. Следовательно,врач должен четко дифференцировать две формы течения болезни,что (как уже упоминалось) находит свое отражение в подходах ктерапии. 

Лечение. Комплекс лечебных мероприятий с учетом клинической картины и развития осложнений представлен в табл. 16.

Таблица 16. Комплекс лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе Основные направления терапии Лечебные средства и мероприятия Борьба с прогрессированием опухолевого процесса Лечение аутоиммунных конфликтов (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) Борьба с инфекционными осложнениями Стимуляция защитных сил организма Первично-сдерживающая терапия, курсовая химиотерапия, поддерживающая терапия, полихимиотерапия Гормональная терапия, спленэктомия Антибиотикотерапия Ретаболил, витамины, у-глобулин, тактивин, а-интерферон и др.

Борьба с прогрессированием опухолевого процесса заключается в следующем:

а) при отсутствии клинических симптомов, общем хорошем самочувствии (несмотря на клинически ясный диагноз) следует ограничиться мероприятиями общего характера: режим труда и быта, достаточное содержание витаминов в пище, запрещение инсоляции и перегревания, избегание контакта с гриппозными больными и пр.; б) если наблюдается увеличение лимфатических узлов и селезенки,то следует приступить к проведению первично-сдерживающейтерапии: небольшие дозы цитостатических препаратов под гемолитическим контролем (хлорбутин, или лейкеран по 0,002 —0,005 г 1 — 2 раза в неделю); в) курсовая химиотерапия тем же препаратом проводится при отсутствии эффекта от первично-сдерживающей терапии и про-грессировании болезни (дальнейший рост лимфатических узлов,селезенки, тенденция к анемизации, тромбоцитопении неаутоиммунного генеза, а также количество лейкоцитов более 10109/л).Препарат назначают в тех же дозах, но значительно чаще (2 — 3раза в день) под строгим гематологическим контролем (при снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов дозу снижают, а причисле лейкоцитов 20109/л и тромбоцитов 100109/л отменяют).Если после 4 — 5 нед лечения клинического эффекта не отмечают, то препарат следует заменить; г) по достижении клинического и гематологического эффекта переходят на небольшие поддерживающие дозы; д) полихимиотерапию проводят в виде комплекса цитостатическихсредств (чаще в сочетании с преднизолоном) в терминальнойстадии ХЛЛ или при опухолевых, злокачественно текущих формах болезни. В последнее время для лечения ХЛЛ используетсяметод лейкафереза, заключающийся в искусственном удалениииз крови увеличенного количества лимфоцитов. Метод дает достаточно длительные ремиссии, однако спустя некоторое времясодержание лейкоцитов (лимфоцитов) вновь возрастает.