Балаболкин М. И. - Эндокринология

Йоддефицитные заболевания (эндемический зоб)

Йоддефицитные заболевания включают патологические состояния, связанные с нарушением функции щитовидной железы, обусловленной снижением потребления йода. Наиболее часто в этой группе заболеваний встречается йоддефицитный или эндемический зоб или увеличение щитовидной железы, которое развивается вследствие йодной недостаточности у лиц, проживающих в йоддефицитных регионах. Йоддефицитной или эндемичной по зобу считается местность в случае, если распространенность увеличения щитовидной железы даже I степени (см.классификацию в разделе “Диффузный токсический зоб”) досигает 5% и более среди детей и подростков или 30% и более среди взрослых, проживающих в данной географической зоне. Для характеристики степени выраженности йоддефицитных территорий используется показатель напряженности, предложенный М.Г.Коломийцевой (1963), т.е. процентное соотношение увеличения щитовидной железы (I и II cтепень) к зобу щитовидной железы (III-IV степень). При коэффициенте <2 – эндемия сильной напряженности, 2-4 – средней и >4 – слабой. Международный совет по борьбе с йоддефицитными заболеваниями (ICCIDD), используя данные о распространенности и клинических проявлениях недостатка йода в организме рекомендует выделять три степени тяжести йодной недостаточности. При легкой степени йодного дефицита зоб (все формы увеличения щитовидной железы) встречается от 10 до 30% в популяции, а средний уровень экскреции йода с мочой составляет 5-9,9 мкг%. Гипотироз и кретинизм отсутствуют. Средняя степень тяжести характеризуется частотой зоба до 50%, средний уровень эксреции йода с мочой снижается до 2 -4,9 мкг%. Возможны случаи гипотироза. При тяжелой форме частота зоба может достигать почти 100%, средний уровень экскреции йода с мочой- ниже 2 мкг%. Кретинизм встречается с частотой от 1 до 10%.

Суточная потребность в йоде составляет 150-250 мкг (в странах Европы до 300 мкг/ сут, а в США – 400-500 мкг/сут и более). При поступлении йода ниже 100 мкг в день развивается компенсаторное увеличение щитовидной железы.

Для йоддефицитного зоба характерно: 1) повышение более чем на 50% поглощения радиоактивного йода в течение 24 ч (при проведении радиойоддиагностики); 2) низкая экскреция йода с мочой, составляющая менее 50 мкг/л или за 24 ч; 3) повышенный ответ ТТГ на стимуляцию тиролиберином. Уровень тиротропина в крови повышен или в пределах нормы, содержание Т4 в сыворотке крови снижено или на нижней границе нормы, в то время как концентрация Т3 в сыворотке крови увеличена или в норме за счет повышения конверсии Т4 в Т3 (адаптационный механизм). Отношение МИТ к ДИТ и уровня Т4 к Т3 повышено.

Основная роль в этиологии йоддефицитного зоба отводится йодной недостаточности, однако пермиссивное значение имеют и другие факторы (условия жизни населения, культурный и социальный уровень, количество микроэлементов, принимаемых с пищей, и др). Исследованиями удается уточнить механизмы, которыми факторы внешней среды усиливают или уменьшают влияние йодной недостаточности на функцию щитовидной железы. Различные бактерии содержат прогойтрин, который под влиянием различных ферментов (мирозиназа и др.) конвертируется в активный фермент – гойтрин, являющийся активным ингибитором органификации йода в щитовидной железе. Некоторые бактерии (например, clostridium perfringens) cпособны продуцировать белки, обладающие тироидстимулирующей активностью. Гойтрогены или струмогены (тиоционаты, флавоноиды, тиооксизолидоны и др.) содержатся в различных видах овощей (кассава, соя, арахис, турнепс, цветная капуста и др.). Некоторые, как флавоноиды, ингибируют тироидную пероксидазу, другие – захват йода, его транспорт и органификацию в щитовидной железе. Кишечная палочка в процессе своей жизнедеятельности продуцирует неизвестные белки или ферменты, которые снижают способность щитовидной железы к захвату йода (R. Vought и соавт., 1974). Недостаточное питание и особенно снижение в пище витамина А приводит к нарушению структуры тироглобулина и соответственно к синтезу тироидных гормонов. Изучение уровня йодирования тироглобулина при йоддефицитных состояниях показал, что в щитовидной железе при этих состояниях отмечается резкое снижение внутритироидального органического йода (1-2,5 мг вместо 10 мг в норме). Усилению проявления йодной недостаточности на организм способствует снижение таких микроэлементов, как кобальт, медь, цинк, молибден и др. Показано также, что в патогенезе йоддефицитных заболеваний и простого нетоксического зоба (см. ниже) участвуют аутоиммунные процессы. Выявлены тироидстимулирующие и иммуноглобулины, ингибирующие связывание ТТГ с рецептором (M. Knobel и G. Medeiros-Neto, 1986).

Увеличение щитовидной железы объясняется ее компенсаторной гиперплазией в ответ на низкое поступление йода в организм, недостаточное для нормальной секреции тироидных гормонов. В ответ на снижение уровня тироидных гормонов в крови наблюдается повышение секреции ТТГ, которое является причиной вначале диффузной гиперплазии железы, а затем и развития узловых форм зоба. Гиперплазии щитовидной железы способствует недостаточность внутриклеточной супероксиддисмутазы, которая снижается при недостаточном поступлении йода в организм (M. Sugawara и соавт., 1988). Кроме того, недостаточность функции щитовидной железы при йоддефицитных состояниях является тем метаболическим фоном, который удлиняет время жизни и деструктивного воздействия свободных радикалов. Повышение поглощения щитовидной железой радиоактивного йода и преимущественная секреция Т3 являются отражением адаптационных механизмов, развивающихся в условиях йодной недостаточности. Однако концентрация йода в щитовидной железе снижена. Если в норме в щитовидной железе приходится 500 мкг йода на 1 г ткани, то при йоддефицитном зобе – 100 мкг йода на 1 г ткани.

Клиническая картина йоддефицитного увеличения щитовидной железы не отличается от спорадического или простого нетоксического зоба. Это умеренное диффузное увеличение щитовидной железы в детстве развивается в основном у девочек в период пубертата. Во взрослом состоянии на фоне диффузного увеличения возникают одиночные или многочисленные узлы, а размеры щитовидной железы могут достигать значительных объемов, что сопровождается присоединением симптомов сдавления органов средостения. Описаны спонтанные кровоизлияния в один из узлов, сопровождающиеся повышением температуры, воспалительной реакцией и повышением содержания тироглобулина в сыворотке крови. Узловой зоб в йоддефицитных районах более часто, чем в других территориях, может перерождаться в злокачественные образования, причем чаще при этом встречаются фолликулярный рак и анапластическая карцинома, обладающие более агрессивным течением. Папиллярный рак, протекающий менее агрессивно, чаще имеет место на территориях, свободных от дефицита йода.

Йоддефицитный зоб часто протекает с явлениями гипотироза, а в зонах тяжелой формы йоддефицитных заболеваний, как отмечалось выше, – микседемы и кретинизма, которые могут поражать от 1 до 10% всей популяции (отдельные области Гималаев, Эквадора и других стран).

Лечение при больших размерах зоба и узловом зобе хирургическое. С учетом онкологической настороженности и отмеченного выше в йоддефицитных регионах при наличии узлового зоба не следует длительно затягивать консервативную терапию последнего. При явлениях гипотироза – заместительная терапия тироидными гормонами.

Основная роль в профилактике йоддефицитных состояний принадлежит организации мероприятий по дополнительному поступлению йода с продуктами питания. В первую очередь это снабжение населения йодированной солью с концентрацией йода в ней при легкой йодной недостаточности 10-25 мг/кг и при йодной недостаточности средней тяжести – 25-40 мг/кг (групповая профилактика). Помимо йодирования соли, групповая профилактика включает йодирование хлеба (инициаторы в России Павлово-Посадский район Московской области), воды, корма для животных в определенных регионах. Индивидуальная профилактика включает назначение антиструмина или других таблетированных препаратов йода, чтобы поступление йода в сутки составляло не менее 150-200 мкг. Единственное неудобство применения таблетированных препаратов йода – это необходимость их постоянного приема. В последние годы с учетом этого разработаны новые формы препаратов, содержащих йод. Это липиодол, представляющий собой препарат йодированного масла в капсулах для приема per os или в ампулах для внутримышечного введения. В 1 мл йодированного масла (капсула) содержится 0,3 г йода, что обеспечивает потребность организма в течение года. При внутримышечном введении препарата эффект продолжается в течение 2-3 лет. Эффект пролонгированного действия липиодола связан с тем, что йодированные жирные кислоты препарата в организме используются для синтеза жировой клетчатки и йод медленно поступает в кровяное русло по мере метаболизма жира.

В результате широких государственных противозобных мероприятий эндемический зоб (йоддефицитные заболевания) в СССР был ликвидирован как массовое заболевание. Снижение в этой связи внимания к вопросам его дальнейшей профилактики, особенно после распада СССР (отсутствие достаточного количества йодированной соли, нормальных условий ее хранения, снижение ее качества и др.), привело в последующие годы к росту частоты йоддефицитного зоба, что диктует необходимость координации научных и организационных мероприятий, направленных на профилактику этого заболевания.

Программа снабжения населения йодированной солью должна быть научно-обоснованной и базироваться на данных содержания йода в продуктах питания и экскреции йода с мочой у лиц, проживающих на определенной территории. С учетом этого должны быть решены вопросы дополнительного количества ежедневного потребления йода. Опыт использования йодированной соли для профилактики йодной недостаточности в странах Африки (Зимбабве, Заир, Киву и др.) показывает увеличение частоты тиротоксикоза, вызванного йодом, даже со смертельным исходом у лиц пожилого возраста. На территории России степень тяжести йодного дефицита неодинакова. Даже в тех районах, которые в течение многих лет считались эндемичными по йоддефицитному зобу, необходимы повторные исследования для подтверждения степени выраженности йодной недостаточности и только с учетом этих данных должна быть разработана стратегия и тактика профилактических и лечебных мероприятий.

ПРОСТОЙ НЕТОКСИЧЕСКИЙ ИЛИ СПОРАДИЧЕСКИЙ ЗОБ

Простой нетоксический зоб – диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, спорадически встречающееся в областях с отсутствием дефицита йода. Функция щитовидной железы не изменена, отсюда и название “нетоксический зоб”. В США, где отсутствует йодная недостаточность, по данным E. Ridgway (1992), E. Mazzaferri (1992), узловой нетоксический зоб (пальпируемые узлы) выявляется у 4-7% взрослого населения.

В большинстве случаев течение простого нетоксического зоба доброкачественное, однако всегда следует иметь в виду возможную малигнизацию, особенно узловых форм зоба. Распространение простого нетоксического зоба носит семейный характер. Чаще он встречается у женщин. Это позволяет предположить, что в патогенезе его развития имеются нарушения биосинтеза гормонов, которые не удается выявить с помощью существующих методов исследования. Как правило, уровень ТТГ, Т4 и Т3 в сыворотке крови в пределах нормы. Высказываются мнения о воздействии субпороговых количеств струмогенных веществ или о длительной минимальной стимуляции ТТГ, однако достоверных данных, подтверждающих эти предположения, не имеется. Очевидно, у этих больных при незначительном снижении поступления йода в организм уменьшаются биосинтез и секреция тироидных гормонов, что ведет к повышению образования и высвобождения ТТГ, а следовательно, к гиперплазии щитовидной железы. В дальнейшем на фоне таких повторных эпизодов развивается узловой зоб. В патогенезе простого нетоксического зоба прослеживаются и аутоиммунные механизмы. Так, R. Brown и соавт., (1978) выявили у больных с нетоксическим зобом тироидстимулирующие антитела, а N.G.S. Moto и соавт., (1980) – положительный ответ к тироидным антигенам в тесте торможения миграции лейкоцитов. R. Van der Gaag и соавт., (1985) показали, что более чем у 60% больных с простым нетоксическим эутироидным зобом определялись иммуноглобулины, стимулирующие рост щитовидной железы и обеспечивающие ее диффузное увеличение.

В последние годы получены дополнительные данные, проливающие свет на патогенез нетоксического зоба, в частности, его узловых форм. Изучая активность трех ферментов (тироидной пероксидазы, моноаминоксидазы и NADPH-цитохром -с/cyt-c/ редуктазы) в одиночных “холодных” аденомах фолликулярного типа и в нетоксических аденомах при многоузловом зобе, A. Vasini-Repiso и соавт., (1994) выявили во всех случаях наличие процесса органификации йода в тканях аденом при снижении транспорта йода. Однако активность указанных ферментов в тканях одиночных узлов отличалась от таковой в тканях многоузлового нетоксического зоба. Данные показали, что в патогенезе роста аденом участвуют не ТТГ, а другие ТТГ-подобные факторы.

Остаются загадочными и вопросы происхождения одиночных аденом и многоузлового зоба. Считается, что одиночные аденомы моноклональны, т.е. происходят из одной субпопуляции клеток, тогда как многоузловой зоб является поликлональным. Исследования P. Kopp и соавт., (1994) показали, что из 25 проанализированных узлов, полученных от 9 больных с многоузловым зобом, лишь 9 узлов были поликлональными, а остальные 16-моноклональными. У 3 больных с многоузловым зобом все узлы были только поликлональными, а у 3 других больных – только моноклональныыми. У 3 других больных многоузловой зоб состоял из моноклональных и поликлональных узлов. Причем у 2 больнных, у которых было выявлено моноклональное строение узлов, их клетки были производными от различных прогениторных клеток. Таким образом, было четко показано, что многоузловой зоб может одновременно состоять как из моноклональных, так и поликлональных узлов и моноклональные узлы могут происходить из различных клеток, указывая на их различные патогенетические механизмы, иногда оперирующие вместе. В то же время рак щитовидной железы почти всегда моноклонального происхождения.

При гистологическом исследовании обнаруживаются 2 типа узлового зоба: 1) состоящий из фолликулов небольшого размера с незначительным содержанием коллоида и высокими кубическими клетками; 2)состоящий из больших фолликулов, наполненных коллоидом и выстланных плоским эпителием. Встречается и сочетание этих двух типов. Кроме того, при узловом зобе наблюдаются кровоизлияния в узел, кисты, фиброз и кальцификация.

Узловой зоб (рис.22) может длительное время сопровождаться эутироидным состоянием. Иногда отдельные узлы приобретают по непонятным причинам способность к автономному функционированию, что может привести к явлениям тиротоксикоза. В последние годы многочисленные публикации указывают как одну из возможных таких причин избыточное поступление йода в организм (“йодвызванный тиротоксикоз”). Сканирование в этих случаях показывает наличие “горячего” узла, а пробы с угнетением Т3 и с тиролибериом подтверждают независимость секреции тироидных гормонов от гипоталамо-гипофизарной системы. Явления тиротоксикоза могут развиваться как при наличии одного узла (тиротоксическая аденома), так и при многоузловом зобе. Как правило, при многоузловом зобе гипертироз развивается медленно, в течение нескольких лет, чаще у женщин престарелого возраста, у которых заболевание протекает под маской сердечной недостаточности, резистентной к действию препаратов дигиталиса.

При простом нетоксическом зобе для профилактики развития узловых форм зоба рекомендуется применять тироидные гормоны: тироксин в дозе 0,15-0,20 мг в сутки. Хорошие результаты были получены нами при использовании для этих целей индометацина по следующей схеме: по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 недель; по 1 таблетке 2 раза в день в течение 2 недель; по 1 таблетке 1 раз в день в течение 4 недель. Уплотнения в щитовидной железе, подтвержденные при сканировании щитовидной железы как “холодные” узлы, спустя указанное время уменьшались или полностью переставали определяться. При уже развившихся узловых формах зоба терапия тироидными гормонами в 55-65% случаев приводит к уменьшению размеров как одиночного, так и многоулового зоба. Некоторые авторы указывают на большую эффективность при узловом зобе, достигающем значительных размеров, применения Т3, а не Т4. Оптимальная доза тироидных гормонов определяется, с одной стороны, отсутствием клинической картины передозировки гормонов, с другой- уровнем Т3, Т4 и ТТГ в сыворотке крови. Если 5- месячная терапия узлового зоба оказывается неэффективной, рекомендуется оперативное вмешательство.

При тиротоксической аденоме и тиротоксическом многоузловом зобе проводится терапия радиоактивным йодом или хирургическое лечение. В настоящее аремя во время операции обязательно проводится экспресс-диагностика гистологического строения опухоли и лишь после этого решается вопрос об объеме операции. В послеоперационном периоде для профилактики рецидива узлового зоба рекомендуется продолжить прием тироидных гормонов.

Удаленный одиночный узел или многоузловой зоб должен быть направлен на гистологические исследование для исключения возможной малигнизации.

Рак щитовидной железы

Опухоли щитовидной железы по гистологическим признакам делятся на доброкачественные (фолликулярная и папиллярная аденома, тератома) и злокачаственные. Рак щитовидной железы подразделяют на папиллярный (около 76%), фолликулярный (около 14%), медуллярный (около 5-6 %), недифференцированный и анапластический рак (около 3,5-4%). Значительно реже встречается саркома, лимфома, фибросаркома, эпидермоидный рак, метастатический рак, на долю которых приходится 1-2 % от всех злокачественных новообразований щитовидной железы. В США количество смертей от рака щитовидной железы составляет 0,4% всех смертей от онкологических заболеваний. Тем не менее проблема рака щитовидной железы остается актуальной в связи с тем, что узловой зоб встречается более чем у 4% населения и более чем в 90% случаев рак щитовидной железы при обследовании выявляется как аденома (L. DeGroot, 1995). По данным клиники Мэйо, частота рака щитовидной железы составляет 36 на 1 млн. населения в год. Рак щитовидной железы встречается в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин.

Этиология и патогенез. Почти во всех странах мира отмечается увеличение частоты рака щитовидной железы. Хотя причина его точно не установлена, но определенная роль в этом отводится йодной недостаточности, воздействию ионизирующей радиации (внешнего облучения или приема радиоактивного йода), нарушению иммунно-нейро-эндокринного гомеостаза. Рак щитовидной железы может развиваться на фоне предшествующих доброкачественных аденом (фолликулярных аденом, имеющих коллоидную, эмбриональную, макрофолликулярную или структуру из оксифильных клеток Гюртля), многоузлового и аберрантного зоба, кист щитовидно-язычного протока, агенез одной из долей щитовидной железы. Многочисленные наблюдения показывают, что облучение головы и области шеи в дозе 200-700 рад (по поводу тимомегалии или хронического тонзиллита) у детей увеличивает частоту возникновения рака щитовидной железы, который развивается через 18-20 лет после облучения. В этой связи проведение у детей радиойоддиагностики противопоказано. Облучение щитовидной железы у взрослых не сопряжено с таким риском возможного развития рака щитовидной железы, как в детском возрасте. Авария на Чернобыльской АЭС и увеличение частоты злокачественного перерождения щитовидной железы как у взрослых, но особенно у детей в регионах, подвергнувшихся радионуклидному загрязнению, подтверждает взаимосвязь облучения и рака щитовидной железы. Ионизирующая радиация оказывает влияние на злокачественное перерождение железы двумя путями: 1) первичное нарушение ДНК, что способствует злокачественному росту тканей; 2) снижение вследствие облучения щитовидной железы ее функциональной активности, развитие различной степени ее недостаточности и хроническая стимуляции ТТГ ведет к автономной гиперплазии, образованию узла и его трансформации в рак.