Левитан Б. Н., Дедов А. В. - Дельта-гепатит

Исключительно редка дельта инфекция в Мексике (45,46,47).

Высока частота выявления маркеров HDV среди эскимосов Западной Гренландии; она составляет 40%(47).

Считается, что в Индии HDV- инфекция встречается относительно редко (48). Однако в последние годы Северная Индия признана зоной, гиперэндемичной по HDV. Здесь, по некоторым данным, дельта- инфекция встречается у 10.7% больных ОВГ-В и у 21,4% больных ХДЗП, позитивных по HbsAg, у 16,6% больных фульминантной печеночной недостаточностью, у 25% лиц с ГЦК (49).

Подводя итог сказанному, можно указать на общую тенденцию последнего десятилетия к снижению частоты дельта инфекции в большинстве развитых стран, как следствие резкого изменения эпидемиологии HBV. Поскольку для развития HDV необходима сопутствующая HBV- инфекция, недавнее уменьшение числа носителей HbsAg лишает HDV необходимого ему субстрата, приводя к быстрому снижению частоты ХГ дельта, в частности, в Южной Европе. В целом, распространенность HDV в мире подвержена крайне выраженным вариациям, которые в некоторых случаях не вполне объяснимы.

Астраханская область, находящаяся по соседству с гиперэндемичным по дельта инфекции Среднеазиатским регионом и относящаяся к зоне экологического неблагополучия, до последнего времени практически не была изучена с точки зрения распространенности вируса гепатита дельта.

Нами проведено изучение распространённости маркёров дельта - инфекции среди различных групп населения Астраханской области (Рисунок 2).

Рисунок 2.

Установлен сравнительно низкий уровень инфицированности «здоровых доноров», составивший по данным Астраханской областной станции переливания крови 2,7%. Среди лиц, находившихся в Астраханской областной инфекционной больнице с ОВГ-В, частота выявления HD-Ab составила почти 10%.

Особый интерес вызвала роль HDV в развитии ХДЗП. Всего было обследовано 183 больных ХДЗП, находившихся на стационарном обследовании и лечении в гастроэнтерологическом отделении Астраханской областной клинической больницы №1. У 107 больных был диагностирован цирроз печени (ЦП), у 51 - ХГ высокой и умеренной степени активности (хронический активной гепатит по старой классификации - ХАГ), у 18 - ХГ минимальной активности (ранее - хронический персистирующий гепатит - ХПГ), у 7 - ГЦК. При постановке диагноза использовались данные анамнеза, общепринятый комплекс клинических, биохимических и иммунологических исследований , инструментальных методов (ультразвуковое исследование органов брюшной полости - УЗИ, фиброгастроскопия, сканирование печени). У части больных диагноз был подтвержден морфологически. 151 пациент был обследован на наличие антител к дельта-антигену методом твёрдофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Применялись стандартные диагностикумы "ИФА-Дельта" производства НПО "Препарат", г.Н.Новгород.

Признаки хронической B- вирусной инфекции (HBsAg) были обнаружены у 66,89% больных ХДЗП. У 74,51% из них регистрировались маркёры HDV. Распределение дельта - вирусных поражений по нозологическим формам оказалось следующим: 59,43% всех ЦП и 75,90% всех HBsAg-позитивных ЦП, 36,36% всех ХАГ и 85,71% всех HBsAg-позитивных ХАГ. 11,11% всех ХПГ и 33,33% всех HBsAg-позитивных ХПГ. Таким образом, более половины больных ХДЗП, в том числе- 3/4 HBsAg-позитивных, имели признаки дельта - вирусной инфекции. По-видимому, можно говорить о чрезвычайной распространённости этой патологии в данном регионе Нижнего Поволжья.

Таким образом, нами был сделан вывод о значительной распространенности дельта вирусной инфекции среди больных ХДЗП - жителей Астраханской области, достигающая 74,51% у НBsAg - позитивных лиц.

Литература 1.Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты. Изд. 2-е., переработанное и дополненное, М.: Амипресс.-304с.-1999.-С.50 2.Wu-JC; Chen-CM; Sheen-IJ; Lee-SD; Tzeng-HM; Choo-KB. Evidence of transmission of hepatitis D virus to spouses from sequence analysis of the viral genome.// Hepatology. 1995 Dec; 22(6): 1656-60 3.Minohara-Y; Kato-T; Kanki-K; Goshima-T; Nakajima-N; Kaku-H; Arimoto-Y; Goshima-F; Doi-K; Saitoh-K; et-al [Familial clustering case of hepatitis delta] // Kansenshogaku-Zasshi. 1995 Jun; 69(6): 747-51 4.Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты.- М.:Новая Слобода.-1994.-208 С.

5.Яздашева Д.М.,Фаворов М.О.,Яшина Т.Л. и др. Этиологическая структура острых вирусных гепатитов в Таджикистане в период снижения заболеваемости //Вопр. Вирусол.-1991.-Т.-36.-С.454-456.

6.Rizzetto M.,FurcelliR.H.,Gerin J.L. Epidimiology of HBV-associated delta agent; geographical distribution of anti-delta antibodies and prevalence in polytransfused HBsAg carriers // Lancet .-1980.- N.1(8180).-P.1215-1218.

7.Nordenfelt E., Hanssen B., Hangson B.G. et al. Frequency of delta agent infection in Kuwait //J.Infect.Dis.-1983.-V.10.-.-P.768.

8.Румянцев О.Н., Ивлев А.С., Васильев А.П. Дельта- инфекция у больных с хроническими заболеваниями печени // Воен.-мед. Журн.-1992.-N.7.-С.419.Sagnelli E.,Stroffolini T.,Acione A. et al. The epidemiology of hepatitis delta infection in Italy. Promoting group //J.Hepatol.-1992.-V.15.-N.1-2.-P.211-215.

10.Hadler S.C., Popper H., Purcell R.H. et al. Morphological evolution of frequently total delta agent infection in Venezuelian indians// Prog.Clin.Biol.Res.-1983.-V.143.-P.177-179.

11.Popper H.,Thung S.N.,Gerber M.A. et al. Histologic studies of severe delta agent infection in Venezuelian Indiens //Hepatology.- 1983.-V.6.-N.3.-P.906-912.

12.Abdel-Fattah S.,al-Kholy M.S.,Abdel-Fattah M.S. et al. Delta-virus and hepatitis B surface antigen in chronic liver diseases //J.Egypt.Public Health.Assoc.-1991.-V.66.-P.427-439.

13.Roingeard P.,Sankale J.L.,Dubois F. et al. Infection due to hepatitis delta virus in Africa : report from Senegal and review// Clin.Infect.Dis.,-1992.-V.14.-N.2.-P.510-514.

14. Вирусология/ под ред. Б.Филдса, Д. Найпа при участии Р.Чепока, Е. Ройзмана, Дж. Мелнина, Р. Шоуна.:пер. с англ.- М.:Мир.-1989.-Т.2.- С.6-61.

15.Aceti A.,Mohamed O.M.,Paparo B.S.et al. High prevalence of anti- hepatitis delta virus antibody in chronic liver disease in Somalia// Trans. R.Soc.Trop.Med.Hyg.-1991.-V.95.-P.541-542.

16.Lok A.S.,Wong A.,Sporton S. et al. Hepatitis virus superinfection remains a rare occurence in non drug abusers in Hong-Cong // J.Hepatol.-1990.-V.14.-P.332-334.

17.Hadziyyannis S.Y. Delta antigen positive chronic liver disease in Greece //Prog.Clin.Biol.Res.-1985.-V.143.-P.209- 217.

18.Вязов С.О., Паллади Н.Е., Мхитарян А.Л. и др. Распространение дельта- инфекции в СССР //Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.,1989.-N.10.-С.96-101.

19.Логинов А.С., Раевский С.Д. Хронический вирусный гепатит D // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии.-1993.-Т.1.-N.2.-C.46-50.

20.Кренычек Д. Роль дельта-инфекции в развитии хронических гепатитов: Автореф. дис. ... к.м.н.-Москва,1990-27 С.

21.Вязов С.О., Черновецкий М.А., Бугаева Н.П. и др. Частота распространения антител к дельта-антигену у больных хроническим гепатитом //Вопр. вирусол.-1986.-N.1.-С.84-86.

22.Черновецкий М.А., Вязов С.О., Пакторис Е.А. и др. Частота выявления антител к дельта-антигену у бессимптомных носителей HBsAg и в коммерческих препаратах гамма-глобулина человека //Вопр.вирусол.- 1986.-N.4.-C.439-440.

23.Singh-V; Goenka-MK; Bhasin-DK; Kochhar-R; Singh-K A study of hepatitis delta virus infection in patients with acute and chronic liver disease from northern India J-Viral-Hepat. 1995; 2(3): 151-4 24.Чианова Л.В., Иванов В.Г., Ходунова Г.В., Сахатов М.К. Особенности течения хронических заболеваний печени НВ-вирусной этиологии с дельта-инфекцией у детей //Педиатрия.-1991.-N.10.-C.33-38.

25.Hadziyannis-SJ Review: hepatitis delta // J-Gastroenterol- Hepatol. 1997 Apr; 12(4): 289-298 26.Sagnelli-E; Stroffolini-T; Ascione-A; Chiaramonte-M; Craxi-A; Giusti-G; Piccinino-F Decrease in HDV endemicity in Italy.// J-Hepatol. 1997 Jan; 26(1): 20-4 27.Manghisi-OG; Guglielmi-V; Cozzolongo-R; Buongiorno-G; Cuppone-R; Ragnini-F; Pirrelli-M; Rosina-F Fattori di rischio di infezione da virus dell'epatite delta nel Sud Italia.// Minerva-Gastroenterol-Dietol. 1996 Mar; 42(1): 11-16 28.Niro-GA; Smedile-A; Andriulli-A; Rizzetto-M; Gerin-JL; Casey-JL The predominance of hepatitis delta virus genotype I among chronically infected Italian patients.// Hepatology. 1997 Mar; 25(3): 728-734 29.Zhang-YY; Hansson-BG Introduction of a new hepatitis agent in retrospect: genetic studies of Swedish hepatitis D virus strains. J-Clin-Microbiol. 1996 Nov; 34(11): 2713-2417 30.Walewska-Zielecka-B; Swiderska-H; Plucienniczak-G; Jonczyk-M; Nitkiewicz-J; Plucienniczak-A; Nowoslawski-A Etiologia przewleklych zapalen watroby na podstawie badan biopsji watroby i surowic nadeslanych do Zakladu Immunopatologii Panstwowego Zakladu Higieny w Latach 1993-1995. Przegl-Epidemiol. 1996; 50(4): 353-363 31.Coppola-RC; Masia-G; di-Martino-ML; Carboni-G; Muggianu-E; Piro-R; Manconi-PE Sexual behaviour and multiple infections in drug abusers. Eur-J-Epidemiol. 1996 Oct; 12(5): 429-35 32.Navascues-CA; Rodriguez-M; Sotorrio-NG; Sala-P; Linares-A; Suarez-A; Rodrigo-L Epidemiology of hepatitis D virus infection: changes in the last 14 years. //Am-J-Gastroenterol. 1995 Nov; 90(11): 1981-1984 33.Beldescu-N; Balan-A; Popa-R Prevalenta markerilor hepatitelor virale in populatia generala.// Bacteriol-Virusol-Parazitol-Epidemiol. 1995 Apr-Jun; 40(2): 101-108 34.Brehar-Cioflec-D; Vajda-A; Negrea-DA; Strain-R; Tudose-N; Sporea-I; Moldovan-R; Chidiosan-C; Chirileanu-O; Gaita-Criveanu-D; et-al Researches on viral hepatitis markers correlated with pathomorphological and clinical aspects in chronic hepatitis.// Rom-J-Virol

1995 Jul-Dec; 46(3-4): 107-13 35.Sakugawa-H; Nakasone-H; Shokita-H; Kawakami-Y; Nakachi-N; Adaniya-H; Mizushima-T; Nakayoshi-T; Kinjo-F; Saito-A; Taira-M; Takaesu-H; Onga-N Seroepidemiological study on hepatitis delta virus infection in the Irabu Islands, Okinawa, Japan. // J-Gastroenterol-Hepatol. 1997 Apr; 12(4): 299-304 36.Sakugawa-H; Nakasone-H; Shokita-H; Nakayoshi-T; Kinjo-F; Saito-A; Yamashiro-A; Miyagi-Y Seroepidemiological study of hepatitis delta virus infection in Okinawa, Japan. //J-Med-Virol. 1995 Mar; 45(3): 312-5 37.Huo-TI; Wu-JC; Lin-RY; Sheng-WY; Chang-FY; Lee-SD Decreasing hepatitis D virus infection in Taiwan: an analysis of contributory factors J-Gastroenterol-Hepatol. 1997 Nov; 12(11): 747-51 38.Casey-JL; Niro-GA; Engle-RE; Vega-A; Gomez-H; McCarthy-M; Watts-DM; Hyams-KC; Gerin-JL Hepatitis B virus (HBV)/hepatitis D virus (HDV) coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amazon basin: the roles of HDV genotype III and HBV genotype F. //J-Infect-Dis. 1996 Nov; 174(5): 920-926 39.Arboleda-M; Castilho-MC; Fonseca-JC; Albuquerque-BC; Saboia-RC; Yoshida-CF Epidemiological aspects of hepatitis B and D virus infection in the northern region of Amazonas, Brazil.// Trans-R-Soc-Trop-Med-Hyg. 1995 Sep-Oct; 89(5): 481-483 40.Triki-H; Said-N; Ben-Salah-A; Arrouji-A; Ben-Ahmed-F; Bouguerra-A; Hmida-S; Dhahri-R; Dellagi-K Seroepidemiology of hepatitis B, C and delta viruses in Tunisia. // Trans-R-Soc-Trop-Med-Hyg. 1997 Jan-Feb; 91(1): 11-14 41.Cenac-A; Pedroso-ML; Djibo-A; Develoux-M; Pichoud-C; Lamothe-F; Trepo-C; Warter-A Hepatitis B, C, and D virus infections in patients with chronic hepatitis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma: a comparative study in Niger. //Am-J-Trop-Med-Hyg. 1995 Apr; 52(4): 293-6 42.Ojo-OS; Thursz-M; Thomas-HC; Ndububa-DA; Adeodu-OO; Rotimi-O; Lawal-AA; Durosinmi-MA; Akonai-AK; Fatusi-AO; et-al Hepatitis B virus markers, hepatitis D virus antigen and hepatitis C virus antibodies in Nigerian patients with chronic liver disease

East-Afr-Med-J. 1995 Nov; 72(11): 719-21 43.Richard-Lenoble-D; Traore-O; Kombila-M; Roingeard-P; Dubois-F; Goudeau-A Hepatitis B, C, D, and E markers in rural equatorial African villages (Gabon). // Am-J-Trop-Med-Hyg. 1995 Oct; 53(4): 338-41 44.Acute sporadic hepatitis in the Republic of Yemen. Gunaid-AA; Nasher-TM; el-Guneid-AM; Hill-M; Dayton-R; Pal-A; Skidmore-SJ; Coleman-JC; Murray-Lyon-IM // J-Med-Virol. 1997 Jan; 51(1): 64-620/6 45.Ortiz-Ibarra-FJ; Figueroa-Damian-R; Lara-Sanchez-J; Arredondo-Garcia-JL; Ahued-Ahued-JR Prevalencia de marcadores serologicos de los virus de la hepatitis A, B, C y D en embarazadas. //Salud-Publica-Mex. 1996 Sep-Oct; 38(5): 317-22 46.Munoz-Espinosa-LE; Ibarra-Salas-MJ Prevalencia de hepatitis D en una poblacion del Noreste de Mexico y su relacion con otros virus.// Rev-Gastroenterol-Mex. 1997 Oct-Dec; 62(4): 246-9 47.Langer-BC; Frosner-GG; von-Brunn-A Epidemiological study of viral hepatitis types A, B, C, D and E among Inuits in West Greenland. //J-Viral-Hepat. 1997 Sep; 4(5): 339-349.

48.Irshad-M; Acharya-SK Hepatitis D virus (HDV) infection in severe forms of liver diseases in north India. Eur-J-Gastroenterol-Hepatol. 1996 Oct; 8(10): 995-998

6. Клиника дельта инфекции

6А. Современное состояние проблемы

(Литературные данные).

Острый гепатит D возникает при внедрении в организм одновременно HBV и HDV. Течение дельта инфекции включает широкий спектр клинических проявлений от бессимптомного носительства вируса до фульминантного гепатита и цирроза печени. Оно может отличаться в зависимости от географических, эпидемиологических и вирусологических факторов. Мягкое течение преобладает в популяциях, где циркуляция HDV медленная. Тяжелое течение и эпидемические вспышки чаще встречаются в группах и сообществах, подобных шприцевым наркоманам, где вирус циркулирует быстро (1).

Еще при первых исследованиях было показано, что первичный контакт организма с дельта - вирусом может протекать в двух формах, или вариантах: а) коинфекция, то есть одновременное заражение двумя вирусами HDV и HBV («первичная дельта инфекция») и б)суперинфекция, то есть заражение HDV хронических носителей HBsAg. К последним относятся как «здоровые» носители, так и больные ХГ и ЦП B- вирусной этиологии.

В обоих случаях после инфицирования возникает кратковременная виремия. Возбудитель очень быстро проникает в ядра гепатоцитов, а в крови появляются anti-D-Ab . Сам же DAg может обнаруживаться в крови в течение очень короткого времени. Об активной репликации HDV свидетельствует наличие Anti-D IgM и нарастание его титра, а также выявление РНК HDV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

При коинфекции, то есть при остром «микст - гепатите» HBV+HDV, чаще возникающем после массивных гемотрансфузий или у шприцевых наркоманов, клиника чаще всего неотличима от ОВГ-В(2).

Острую коинфекцию относят к самоизлечивающимся процессам с благоприятным, в большинстве случаев, прогнозом. Особенностью ее является определенная цикличность. Вначале развивается острый гепатит дельта, имеющий более короткий инкубационный период. Затем следует ОВГ-В. Это проявляется двухволновым или многоволновым течением заболевания, протекающим обычно в среднетяжелой или тяжелой формах. Указывается на очерченное острое начало болезни с высокой лихорадкой; при появлении желтухи состояние больных не улучшается, интоксикация нарастает. Через 2-3 недели после начала болезни возникает четкое обострение с клиническими или только биохимическими проявлениями (повышение АЛТ) (3).

Летальность при острой коинфекции может достигать, по некоторым данным, 13,3%. Одной из причин этого может быть развитие острого некроза печени с клиникой фульминантного гепатита (гепатаргия - острая печеночная недостаточность).Выявлена прямая корреляция между выраженностью симптомов интоксикации в преджелтушном периоде и тяжестью заболевания. Прогностически неблагоприятными симптомами в продромальном периоде являются значительное повышение температуры, головные боли, головокружение, появление Anti-HD-IgM при отсутствии HbsAg. Быстрое нарастание слабости, анорексии, тошноты, многократная рвота на фоне t° выше 38°С, боли в правом подреберье - характерные признаки надвигающегося острого некроза печени без явлений иммунного цитолиза, как следствие прямого цитотоксического действия D-Ag (4,5,6).

У большинства лиц, перенесших фульминантный гепатит B+D, заболевание принимает форму затяжной реконвалесценции, с последующим переходов в ХГ - дельта и быстрым развитием ЦП. Эта форма дельта инфекции («repression») наиболее часто приводит к смерти в эндемичных районах. Изредка раннее подавление репликации (2%) HBV может приводить к более «мягкой» картине болезни, похожей на гепатит C (7,8,9).

При HDV суперинфекции также может возникнуть тяжелый острый гепатит, с коротким преджелтушным периодом, лихорадкой, повторной рвотой, болями в правом подреберье, увеличением печени и селезенки, с интенсивной желтухой, выраженной интоксикацией. Возможен и переход в фульминантный гепатит (в 5%) с угрозой летального исхода (10).

Однако первичная хронизация более характерна для этой формы и наблюдается от 60-70 до 90%. Хронический процесс может принимать латентный характер и проявляться только некоторыми биохимическими изменениями в виде гипергаммаглобулинемии, диспротеинемии, высокими показателями тимоловой пробы. Такие формы встречаются примерно в половине случаев. В других случаях возможно манифестное, быстро прогрессирующее течение заболевания. Показательно, что лишь 50% больных ХГ за 1-10 лет до постановки диагноза «хроническая дельта инфекция» имели острую форму вирусного гепатита. У остальных эпизод «желтухи» отсутствовал (7,11).

В эндемичных зонах суперинфекция имеет максимальное эпидемиологическое значение: HDV передается от носителя HbsAg к носителю, особенно среди родственников. При этом преобладают малосимптомные формы заболевания. Широкомасштабные исследования на Юге Италии показали наличие семейной группировки заболевания и выявили роль незаметного пассажа через слизистые и кожу при бытовых и интимных контактах (12,13,14).

Можно согласиться с мнением тайваньских исследователей, которые разделяют течение дельта суперинфекции на 3 фазы. В острой фазе имеет место активная репликация HDV, подавление HBV с высоким уровнем АЛТ. Для хронической дельта инфекции характерно снижение HDV и реактивация HBV с умеренным уровнем трансаминаз. Поздняя фаза ассоциирована либо с развитием ЦП и/или ГЦК с репликацией одного из двух или обоих вирусов, либо с ремиссией, приводящей к редукции обоих вирусов(15).

Итак, дельта - коинфекция и суперинфекция имеют определенные клинические различия. Однако точная дифференциальная диагностика их невозможна без определения серологических маркеров HBV, HAV, HDV, а также без морфологического исследования ткани печени. Главным дифференциально- диагностическим признаком в данном случае служит наличие или отсутствие anti-HBc-IgM и одного из маркеров HDV в случае наличия коинфекции. Отсутствие антител anti-HBc-IgM рассматривается как признак суперинфекции «здоровых» носителей HbsAg. Определенное значение, по-видимому, играет и исследование системы HbeAg- anti-HbeAb: по данным некоторых исследователей в присутствии HbeAg антитела к D-Ag не выявляются(11,16,17).

Независимо от механизма возникновения, клиника хронического гепатита D отличается, по мнению большинства исследователей, прогрессирующим течением. Хронические носители HbsAg, ранее вполне компенсированные, начинают испытывать быструю утомляемость, слабость. Резко снижается трудоспособность, падает аппетит, развивается выраженное похудание, появляется чувство тяжести в правом подреберье. Характерна гепатоспленомегалия, нередко с синдромом гиперспленизма, непостоянная желтуха. В целом, больные гепатитом D страдают от заболевания более тяжелого и склонного к прогрессированию, чем при других формах вирусных гепатитов, с максимальным преобладанием фульминантных форм и частым развитием цирроза печени.

Основной особенностью ХГ-D является «циррозогенность»: ЦП развивается в более ранние сроки, чем при HBV и HCV инфекции. Рано выявляются начальные клинические проявления отечно- асцитического синдрома- отрицательный диурез, пастозность голеней, асцит, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, «часовые стекла», лакированные губы. Нередко ЦП можно оценить как «острый», развивающийся на протяжении нескольких месяцев. Наряду с обычными для ЦП изменениями – гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия, ускоренное СОЭ, геморрагический синдром - характерны выраженная гиперферментемия, постоянно повышенные уровни АЛТ, волнообразное течение с частыми обострениями и неполными ремиссиями.