Левитан Б. Н., Дедов А. В. - Дельта-гепатит

9В. Возможности эфферентных методов лечения.

В последние годы появились данные об успешном использовании плазмафереза (ПФ) при ХДЗП (16). В то же время при проведении дискретного ПФ происходит удаление из кровотока значительного объема плазмы, что неблагоприятно сказывается на больных с нарушениями белковосинтетической функции печени, требует замещения плазмопотери белковыми препаратами и донорской плазмой. Это ограничивает применение ПФ при ХДЗП.

Нами предложено использовать в комплексной терапии ХДЗП метод криафереза (КФ), основанный на способности плазменного фибронектина в присутствии гепарина при 4°С осаждать из плазмы крови патологические белковые комплексы, позволяет использовать для восполнения плазмопотери очищенную аутоплазму и проведено детальное исследование эффективности КФ при ХДЗП (14, 16).

За период с 1988 по 1996 г. было обследовано83 больных ХДЗП (51 больной ХГ и 33 ЦП), находившихся на лечении вгастроэнтерологическом отделении I областной Александро- Мариинской клиническойбольницы г. Астрахани. У 18 больных ХДЗП (11 больных ХГ и 7- ЦП), наряду с общепринятым лечением,использовался метод дискретного ПФ; у 43 пациентов (25 ХГ и 18- ЦП) - методКФ.

В качестве контрольной группы обследовано 23 больных ХДЗП (15 больных ХГ и8- ЦП), получавших только общепринятую терапию, которая включала диету, дезинтоксикационные средства, гепатопротекторы, энтерсорбенты, витамины,коррекцию белковых и электролитных расстройств.

При выполнениии криафереза в удаляемую плазму добавляли гепарин из расчета 10000 ЕД на 1 л и инкубировали при 4?С в течение 18 час. Затем образовавшийся криопреципитат фибронектина и связанных с ним криобелков отделяли центрифугированием со скоростью 3500 об/мин в течение 30 мин. при температуре 4?С. Очищенную таким образом плазму отбирали в стерильный контейнер и замораживали при -20?С. Перед проведением повторного сеанса КФ плазму размораживали, вновь центрифугировали в режиме 3500 об/мин при 4?С в течении 15 мин, благодаря чему осаждались оставшиеся криобелки. Образовавшийся супернатант доводили до температуры 37?С и возвращали больному с целью адекватной коррекции плазмопотери.

В процессе исследования были получены следующие результаты.

1. У большинства больных ХДЗП исходное состояние фибронектина и фибриногенаплазмы крови позволяет проводить им криаферез. У 17 % больных ХГ и 38 % - ЦП непроисходит образование криоосадка из-за снижения ниже пороговой величинысодержания в плазме ФН и/или ФГ, нарушения функциональной активности ФН.

2. Включение в комплексную терапию ХДЗП методов дискретного ПФ и КФ способствует уменьшению или исчезновению проявлений астено-вегетативного, диспептического, холестатического синдромов, положительной динамике функциональных проб печени.

3. Показано, что использование при проведении КФ у больных ХДЗП с цельюплазмозамещения очищенной аутокриоплазмы предупреждает снижение содержания вкрови общего белка, альбуминов, фибриногена. Тем самым устраняется один изнедостатков дискретного ПФ.

4. Установлена положительная роль методов экстракорпоральной очистки кровипри синдроме эндотоксемии у больных ХДЗП. Наряду с уменьшением у большинстваобследованных клинических проявлений эндотоксемии, у 40 % пациентов после курсадискретного ПФ и у 63 % - после КФ наблюдается снижение или нормализация концентрации в кровимолекул средней массы.

5. Обнаружено снижение содержания ЦИК и ПМА в периферической крови убольных ХГ и ЦП, после лечения ПФ и КФ. Это подтверждает иммуннокоррегирующеедействие методов, что в большей степени выражено при КФ.

Можно сделать заключение о высокой клиническойэффективности методов экстракорпоральной очистки крови - дискретного ПФ и КФ вкомплексной терапии ХДЗП. В то же время метод КФ имеет ряд преимуществ, посравнению с ПФ. Благодаря тому, что при КФ для адекватного плазмозамещенияиспользуется аутокриоплазма, после курса лечения отсутствуют нарушения белковогообмена, сохраняется баланс факторов свертывания. Обнаружено более значительноевоздействие на проявления синдромов эндотоксемии, внутрисосудистого свертываниякрови. В большей степени, чем при дискретном ПФ выражено иммуннокоррегирующеедействие.

Существенным достоинством КФ, по сравнению с дискретным ПФ, является егоэкономичность, так как применение аутоплазмы позволяет практически отказаться отиспользования при плазмозамещении от дорогостоящих препаратов альбумина идонорской плазмы. Кроме того, исключается риск инфицирования пациентов вирусамигепатита B, С, D, ВИЧ, возникновения аллергических осложнений.

Все это является обоснованием возможности широкого применения метода КФ для лечения больных ХДЗП, включая тяжелые формы ХГ и ЦП, вызванные HDV. Использование у больных ХДЗП при выполнении КФ с целью плазмозамещенияочищенной аутоплазмы позволяет отказаться от дорогостоящихбелковых препаратов и донорской плазмы. Это снижает стоимость процедуры ПФ,уменьшает риск инфицирования вирусами гепатита B, С, D, ВИЧ, аллергическихосложнений.

В связи с необходимостью восстановления плазменного пула ФН у больныхХДЗП рекомендуется устанавливать интервал между сеансами КФ не менее 3-4 дней. Вслучае развития при проведении КФ стойкого снижения концентрации гликопротеина,следует увеличить интервал до 7 дней и более, или ограничить курс 2-3 сеансами(12).

9Г. Возможности трансплантации печени.

Хроническая болезнь печени вследствие поражения вирусной гепатотропной инфекцией является одним из основных показаний к трансплантации печени. Интересно, что по мнению большинства исследователей риск рецидива гепатита B после трансплантации по поводу HBV-ЦП и выше, чем при трансплантации по поводу HDV-ЦП и фульминантного гепатита В. Результаты трансплантации значительно ухудшаются при репликации HBV и улучшаются при проведении лечения HbsAg-Ig (иммунопрофилактика) (9).

Анализ вирусологических исходов у больных с пересаженной печенью по поводу HDV-ЦП показал хорошие отдаленные результаты, с 5-летней выживаемостью 88%. (Французские данные центра трансплантации печени Villejuif за период с декабря 1984 по декабрь 1990г.г.) (10). Среди 68 больных, получавших имунопрофилактику (соответствующим иммуноглобулином) не менее 2 месяцев, HbsAg вновь появился в 10,3%, в среднем через 17 месяцев. У этих больных развился HBV+HDV гепатит с репликацией обоих вирусов. У больных без HBV-реинфекции в 88% случаев в печени выявлялся D-Ag и РНК- HDV в сыворотке крови без признаков развития гепатита. Через 2 года у 95% больных D-Ag уже не определялся.

Описан случай рецидива HDV+HBV гепатита после трансплантации печени. Лечение нуклеозидом с вирусостатической активностью фамцикловиром привело к исчезновению у пациента HbsAg и HbeAg , причем зафиксировано образование протективных анти- HbsAb(антител). Негативность по HBV и наличие HbsAb сохранялись в течение всего времени наблюдения, составившего 16 месяцев (11).

Таким образом, лечение ХГ- D остается трудной задачей. Однако, современные технологии позволяют не только предупреждать развитие дельта гепатита, но и достаточно успешно проводить терапию как ХГ, так и ЦП, направленную на улучшение качества жизни больных и продление их жизни.

Литература 1.Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов. Учебное пособие. Составители: проф. Г.В.Цодиков, к.м.н. В.И.Баранов.-МОНИКИ.-Москва.-2000.-48с.

2.Соринсон С.Н.,Вирусные гепатиты. Изд. 2-е. 331с. Теза. С-Пб.1998.

3.Haria M., Benfeld P. Interferon- alpha-2a. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of viral hepatitis //Drugs, 1995 Nov; 50(5); 873-896 4.Кокорева Л.Н., Змызгова А.В., Шалыгина Н.Б. Проблема интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом// Журн. Микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол., 1995, Сент-Окт (5);101-104.

5.Lau DT, Doo E, Park Y, et al. Ламивудин при лечении хронического гепатита дельта. Hepatology 1999 Aug 30(2): 546-9. Цит. по: «Мир вирусных гепатитов» №1(сентябрь)1999 г., С.16.

6.Кокорева Л.Н., Змызгова А.В., Шальгина Н.Б. Проблема интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом. Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии, 1995. N5, С.101-104 7.Chen-PJ; Wu-HL; Wang-CJ; Chia-JH; Chen-DS Molecular biology of hepatitis D virus: research and potential for application. J-Gastroenterol-Hepatol. 1997 Oct; 12(9-10): S188-92 8.Chen-PJ; Wu-HL; Wang-CJ; Chia-JH; Chen-DS Molecular biology of hepatitis D virus: research and potential for application. J-Gastroenterol-Hepatol. 1997 Oct; 12(9-10): S188-92 9.Samuel-D; Feray-C; Bismuth-H Hepatites virales et transplantation hepatique.Rev-Prat. 1995 Jan 15; 45(2): 197-201 10.Samuel-D; Zignego-AL; Reynes-M; Feray-C; Arulnaden-JL; David-MF; Gigou-M; Bismuth-A; Mathieu-D; Gentilini-P; et-al Long-term clinical and virological outcome after liver transplantation for cirrhosis caused by chronic delta hepatitis. Hepatology. 1995 Feb; 21(2): 333-9 11.Klein-M; Geoghegan-J; Schmidt-K; Bockler-D; Korn-K; Wittekind-C; Scheele-J Conversion of recurrent delta-positive hepatitis B infection to seronegativity with famciclovir after liver transplantation. Transplantation. 1997 Jul 15; 64(1): 162-163 12.Сальникова Г.Г. Эффективность криафереза в комплексной терапии хронических диффузных заболеваний печени.-Автореф. Дисс. К.м.н.-Астрахань.-1996.-22С 13.СТАНДАРТЫ (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения.- МЗ РФ –Утверждены приказом Министерства здравоозранения Российской Федерации № 125 от 17.04.98 г.-47 С.

14. Левитан Б.Н., Прошина П.П., Сальникова Г.Г. и др. Применение метода плазмафереза в комплексной терапии ХДЗП. //Взгляд в прошлое, оценка настоящего и проблемы будущего медикаментозной терапии в гастроэнтерологии.- М.- Смоленск,- 1994.- С. 208-211.

15.Сальникова Г.Г., Щербинина С.П., Левитан Б.Н., Цодиков Г.В. Применение метода криафереза в терапии ХДЗП. Пособие для врачей. Утверждена МЗ РФ.- М.- Астрахань.- 2000.- 16С.

16.Wolters LM, van Nunen AB, Honkoop et al Lamivudine-high dose interferoncombination therapy for chronic hepatitis B patients co-infected with the hepatitis D virus.//J Viral Hepat 2000 Nov; 7(6): 428-434 17.Современные антиоксиданты в медицине. Научно- практические рекомендации для врачей. Составители Бакумов П.А., Островский О.В., Уваров С.Б. Под ред. академика РАМН, д.м.н., проф. В.И. Петрова.- Волгоград.- 2001.-56С.

18. Дойнеко М. В. Лечебный плазмаферез в комплексной терапии хронических диффузных заболеваний печени: Автореф. дис. ...канд.мед.наук.-М.,1991.-29 с

Заключение

В настоящее время в западной литературе появились сообщения об уменьшении роли дельта вируса как этиологического фактора острых и хронических заболеваний печени. Это связано, в первую очередь, с широким распространением вакцинации против гепатита В, что автоматически приводит и к уменьшению распространенности HDV. Некоторые авторы даже рассматривают хронический гепатит D как исчезающее заболевание. (Gaeta GB, Stroffolini T., Chiramonte M et al Chronic hepatitis D: a vanishing Disease? An Italian multicenter study. Hepatology 2000 Oct; 32 (4Pt 1): 824-827.) С этим нельзя согласиться. Даже если в некоторых европейских странах за последнее пятилетие и наметилась подобная тенденция, то для России это, к сожалению, пока не актуально. Отсутствие на практике достаточной вакцинации населения против HBV, широкое распространение наркомании, «травматическая эпидемия», сексуальная революция, низкий уровень санитарной культуры населения и другие факторы способствуют широкому распространению гепатотропных вирусов, включая HDV. Поэтому снимать проблему дельта инфекции с повестки дня совершенно преждевременно. К тому же, если профилактика дельта инфекции неотделима от профилактики гепатита В и в данной области получены обнадеживающие результаты, то лечение хронического дельта гепатита остается недостаточно разработанным. Практически отсутствуют данные многоцентровых исследований об эффективных лекарственных средствах, что особенно важно в наше время с точки зрения принципов доказательной медицины.

Авторы надеются, что данная монография внесет свой вклад в понимание проблемы дельта вирусной инфекции. С благодарностью они примут все замечания и предложения, направленные на улучшение изложения материала и структуры монографии. Они хотели бы выразить глубокую признательность сотрудникам кафедры факультетской терапии Астраханской государственной медицинской академии и персоналу Александро-Мариинской областной клинической больницы г. Астрахани №1, внесших неоценимый вклад при проведении исследований, легших в основу настоящей работы.